來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆—?jiǎng)P特琳癌癥中心（MSK）的研究人員利用 CRISPR / Cas9 技術(shù)構(gòu)建出了更有效的嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞，增強(qiáng)小鼠的腫瘤抑制。這一研究發(fā)表在 2 月 22 日的《 Nature 》雜志上，強(qiáng)調(diào)了 CRISPR / Cas9 基因組編輯在 CAR-T 細(xì)胞治療中的的潛力，并推進(jìn)癌癥的免疫療法。

MSK 是世界上歷史最悠久、規(guī)模最大的私立癌癥中心。MSK 的研究人員致力于研發(fā)通過(guò)操控病人自己的 T 細(xì)胞，來(lái)更穩(wěn)定可靠地攻擊癌細(xì)胞的免疫療法。已在復(fù)發(fā)性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病及其他血癌的治療方面取得了較好的進(jìn)展。

CRISPR 是一種基因組編輯工具，使科學(xué)家能夠高精度地切割和操作細(xì)胞的 DNA。MSK 的研究人員表明，CRISPR 技術(shù)可以將 CAR 基因遞送到 T 細(xì)胞基因組特定的位置上。利用 CRISPR 技術(shù)，研究人員通過(guò)對(duì)來(lái)源于患者血液的 T 細(xì)胞進(jìn)行遺傳修改，使其能識(shí)別癌細(xì)胞上的某些蛋白質(zhì)，然后再重新注入患者體內(nèi)。

在這篇論文中， 研究人員將 CD19 特異性 CAR 導(dǎo)入 TRAC 基因座中，這種精確的方法構(gòu)建的 CAR- T 細(xì)胞更有效力，可以更長(zhǎng)時(shí)間的殺死腫瘤細(xì)胞，因?yàn)檫@些細(xì)胞不容易變得疲憊。編輯的 T 細(xì)胞在急性淋巴細(xì)胞白血病的小鼠模型中顯著優(yōu)于常規(guī)產(chǎn)生的 CAR T 細(xì)胞。這可能最終會(huì)導(dǎo)致在癌癥患者中更安全、有效地使用這種強(qiáng)大形式的免疫治療方式。

MSK 基因轉(zhuǎn)移和基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室的 Michel Sadelain 博士認(rèn)為：“癌癥細(xì)胞在試圖逃避治療方面是無(wú)情的，所以我們需要 CAR T 細(xì)胞，可以匹配并超越它們?！被蚓庉嫾夹g(shù)為 DNA 層面的精準(zhǔn)操作提供了必要的工具，這項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn)表明，我們可以利用基因組編輯的力量給予 CAR T 細(xì)胞療法內(nèi)在的“提升”。

目前 CAR T 細(xì)胞都是通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒技術(shù)將 CAR 基因?qū)氲?T 細(xì)胞的基因組內(nèi)，這種遞送方法導(dǎo)致 CAR 基因隨機(jī)插入受體細(xì)胞的基因組中，這可導(dǎo)致潛在的成瘤風(fēng)險(xiǎn)。利用 CRISPR 基因編輯技 術(shù)，可以定向插入 CAR 基因，確保其安全性并更好地控制其副作用。

研究人員渴望繼續(xù)探索基因組編輯技術(shù)能帶來(lái)下一代的 CAR T 細(xì)胞療法。一些使用 CRISPR 技術(shù)的第一批臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢幱谝?guī)劃階段。Sadelain 和他的團(tuán)隊(duì)旨在最終探索這些 CRISPR 構(gòu)建的 CAR T 細(xì)胞在試驗(yàn)中的安全性和功效。

參考文獻(xiàn)：

Justin Eyquem,Jorge Mansilla-Soto,Theodoros Giavridis,et al.Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection.Nature (2017).