來自 Emory 疫苗中心和 Winship 癌癥研究所的一項(xiàng)新研究表明，即使 PD- 1 施加的制動(dòng)器被釋放，腫瘤特異性 T 細(xì)胞仍需要“燃料”去增殖并恢復(fù)有效的免疫應(yīng)答。這種燃料來自 CD28 分子的共刺激。該研究結(jié)果于 3 月 9 日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

PD- 1 抑制劑

PD- 1 屬于一個(gè)成員廣泛的蛋白家族，這個(gè)家族的成員還包括 B7， CD28， CTLA- 4 等成員。PD- 1 限制了慢性炎癥、感染、癌癥中的 T 細(xì)胞活性，從而限制自身免疫。阻斷 PD- 1 途徑的抗癌藥物（PD- 1 檢查點(diǎn)抑制劑），現(xiàn)在被 FDA 批準(zhǔn)用于黑色素瘤，肺癌和其他幾種類型的癌癥。這些藥物通常被描述為在功能失調(diào)的 T 細(xì)胞上“釋放制動(dòng)”。

盡管 PD- 1 檢查點(diǎn)抑制劑推動(dòng)了晚期腫瘤的藥物治療的進(jìn)步。但不同患者在接受治療后的預(yù)后仍參差不齊。

CD28 共刺激

這項(xiàng)新的研究結(jié)果表明存在于 T 細(xì)胞上的 CD28 是能夠預(yù)測(cè)靶向 PD- 1 的藥物是否有效的臨床生物標(biāo)志物。CD28 和 CTLA4 與其配體 B7 家族分子結(jié)合后產(chǎn)生共刺激信號(hào)，已有實(shí)驗(yàn)表明，CD28 共刺激在 T 細(xì)胞活化過程中起重要作用。

“許多研究評(píng)估了 CD8 T 細(xì)胞抑制性受體的表達(dá)，但積極的共刺激分子并不是主要的焦點(diǎn)，”研究的通訊作者，Emory 疫苗中心主任和佐治亞研究聯(lián)盟杰出學(xué)者的 Rafi Ahmed 博士說。

小鼠實(shí)驗(yàn)

Ahmed 補(bǔ)充說：“我們?cè)?2016 年發(fā)表在《自然》上的論文，已經(jīng)定義了干細(xì)胞樣 T 細(xì)胞亞群，可以通過 PD- 1 靶向治療來重新活化?，F(xiàn)在我們證明除了 PD- 1 阻斷外，這些細(xì)胞還需要共刺激信號(hào) CD28 增殖并分化為殺傷細(xì)胞，我們認(rèn)為這種殺傷細(xì)胞數(shù)量的增加對(duì)于成功的免疫治療是重要的?！?/p>

在此次研究中，Emory 疫苗中心的科學(xué)家通過小鼠實(shí)驗(yàn)表明：阻斷 CD28 與其配偶體 B7 的相互作用或 CD28 遺傳缺失的抗體，能夠阻止 T 細(xì)胞在 PD- 1 抗體應(yīng)答中的增殖。這表明了 PD- 1 阻斷后 CD8 T 細(xì)胞增殖的細(xì)胞內(nèi)在需求是 CD28 共刺激。

第一作者 Alice Kamphorst 博士說：CD28 共刺激的需求表明了提供 CD28 分子伴侶 B7 的附近抗原提呈細(xì)胞的重要性。

分析癌癥患者樣本

為了評(píng)估這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于癌癥免疫治療的重要性，研究人員分析了用 PD- 1 阻斷藥治療的肺癌患者的樣本。

通過監(jiān)測(cè)患者血液中的 T 細(xì)胞應(yīng)答，研究人員發(fā)現(xiàn)在 PD- 1 阻斷后增殖的大多數(shù) CD8 T 細(xì)胞表達(dá) CD28。然而，在來自早期肺癌患者的活檢樣品中，腫瘤浸潤性 CD8 T 細(xì)胞中 CD28 陽性細(xì)胞的比例是變化的，范圍為 20 至 90%。這些結(jié)果表明，在用 PD- 1 抗體治療后，只有一個(gè)腫瘤特異性 CD8 T 細(xì)胞的子集增殖。

“我們觀察到，在肺癌患者的腫瘤樣本中，許多浸潤性 PD-1 陽性 CD8 T 細(xì)胞不表達(dá) CD28，因此根據(jù)我們?cè)谛∈髮?shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，當(dāng) PD- 1 途徑被阻斷時(shí)，那些 CD28 陰性細(xì)胞可能不增殖?！盇lice 說。

進(jìn)一步研究

研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在研究腫瘤特異性 T 細(xì)胞上的 CD28 水平是否可以預(yù)測(cè)肺癌患者對(duì)基于 PD- 1 的藥物或其存活的反應(yīng)的強(qiáng)度。

參與該研究的 Ramalingam 說：“我們的研究設(shè)定了評(píng)估 CD28 作為患者選擇免疫檢查點(diǎn)抑制的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的階段，也為可能導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制的有效性增強(qiáng)的聯(lián)合治療方法鋪平了道路。我們正在 Winship 癌癥研究所進(jìn)行臨床研究，以確認(rèn)我們?cè)诜伟┖推渌┌Y患者中的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

參考資料：

1.Alice O.Kamphorst1,Andreas Wieland1,Tahseen Nasti,et al. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent.Science  09 Mar 2017:DOI: 10.1126/science.aaf0683

2.Se Jin Im,Masao Hashimoto,Michael Y. Gerner,et al.Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy.Nature 537, 417–421 (15 September 2016) doi:10.1038/nature19330