Cell Reports：腸道解木糖擬桿菌抗脂肪肝機(jī)制

腸道微生物組是人體“第二基因組”，其編碼的基因及產(chǎn)物在人體生長、發(fā)育，免疫、代謝穩(wěn)態(tài)維持過程中發(fā)揮重要作用。腸道微生物數(shù)量巨大，物種多樣性豐富，包括有益菌和有害菌。如何快速準(zhǔn)確的找到腸道菌群中參與人體調(diào)節(jié)的關(guān)鍵“先生”并闡明其作用機(jī)制，是腸道微生物組研究的前沿科學(xué)問題。中國科學(xué)院微生物研究所劉宏偉研究員團(tuán)隊(duì)與劉雙江研究員團(tuán)隊(duì)緊密合作，提出挖掘關(guān)鍵、核心腸道微生物的新策略。采用益生元、難吸收藥物等外源分子（Outside disturbance factors）干預(yù)機(jī)體，擾動(dòng)腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成，尋找豐度顯著變化OTU，將其定義為內(nèi)在效應(yīng)菌（Inside effectors），進(jìn)一步闡明效應(yīng)菌功能和機(jī)制（圖1）。

前期研究中發(fā)現(xiàn)靈芝來源的小分子通過靶向調(diào)節(jié)腸道菌群的組成、結(jié)構(gòu)，重建健康腸道菌群，發(fā)揮減肥、降糖、降脂作用（J. Med. Chem.， 2018）。通過培養(yǎng)組比較給藥前后小鼠腸道微生物組變化，獲得一株給藥后顯著增加的腸道狄氏副擬桿菌（Nat. Commun. 2020）?？诜沂细睌M桿菌顯示良好的減肥、降糖、降脂作用。作用機(jī)制研究表明：該菌將初級膽酸轉(zhuǎn)化為熊去氧膽酸、石膽酸等次級膽酸，激活次級膽酸介導(dǎo)的腸肝軸途徑，發(fā)揮降脂作用；通過合成琥珀酸促進(jìn)腸道糖新生途徑，激活腸腦軸通路，發(fā)揮減肥和降糖作用（Cell Rep. 2019，圖2）。

團(tuán)隊(duì)利用fa/fa大鼠作為脂肪肝動(dòng)物模型，研究了口服難吸收靈芝雜萜抗非酒精性脂肪肝作用。靈芝雜萜抑制肝臟脂肪從頭合成、促進(jìn)脂肪酸氧化和低密度脂蛋白運(yùn)輸，抗脂肪肝作用明顯。16S測序表明化合物顯著富集了具有產(chǎn)葉酸能力的擬桿菌（Bacteroides. spp）和產(chǎn)丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析顯示葉酸（維生素B9）合成及其調(diào)控的一碳代謝通路顯著增強(qiáng)。通過對B. thetaiotaomicron， B. acidifaciens， B. dorei， and B. uniformi基因組分析發(fā)現(xiàn)這四種顯著富集的擬桿菌含有完整的葉酸合成途徑，但缺失葉酸合成前體pABA的aroD基因。體外添加pABA證實(shí)它們可以高效合成葉酸。腸道菌群來源葉酸已經(jīng)被證實(shí)是低碳飲食改善脂肪肝的重要機(jī)制（Cell Metab.， 2018， 559），但參與葉酸-肝臟通路調(diào)節(jié)的腸道微生物還缺乏研究。選取化合物干預(yù)后增加最顯著的解木糖擬桿菌（B. xylanisolvens）深入研究，口服解木糖擬桿菌BX顯著增加肝臟、血液中葉酸含量，提高葉酸調(diào)控的一碳代謝，顯示良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除葉酸生物合成途徑folP基因，獲得葉酸合成缺陷株BXΔfolP。體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)顯示BXΔfolP無抗脂肪肝作用（圖3）。該研究首次證明了腸道擬桿菌-葉酸-肝臟途徑在治療脂肪肝等代謝疾病方面的巨大潛力。研究組利用人體腸道來源的解木糖擬桿菌研制了酸奶產(chǎn)品（圖3）。

以上研究成果以“Activation of a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholic fatty liver disease”為題在線發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)刊物Cell Reports上。微生物所劉宏偉研究員課題組喬姍姍、寶麗副研究員、汪鍇博士為該論文的共同第一作者，劉宏偉研究員、劉雙江研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了陳義華研究員團(tuán)隊(duì)、微生物資源與大數(shù)據(jù)中心的支持和幫助。 (生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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