bioRxiv：西安交大新成果！腦腸軸中短鏈脂肪酸水平升高或會(huì)加劇精神分裂癥疾病進(jìn)展！

精神分裂癥是一種神秘的破壞性精神性疾病之一，然而目前研究人員并不清楚其背后的潛在病理學(xué)機(jī)制，精神分裂癥的免疫/炎癥假說認(rèn)為，失調(diào)的免疫過程會(huì)與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用來促進(jìn)患者的病理學(xué)表現(xiàn)；然而如今越來越多的研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)，異常的免疫反應(yīng)會(huì)促進(jìn)精神分裂癥患者的持續(xù)性病理生理性改變，而并不僅僅是疾病的進(jìn)展；大量研究表明，腸道微生物組在塑造機(jī)體免疫系統(tǒng)功能上扮演著關(guān)鍵角色，腸道微生物能提供特殊的免疫刺激信號(hào)來激發(fā)外周先天性免疫系統(tǒng)，并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子水平的上升，腸道微生物與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用主要是由微生物所產(chǎn)生的小分子代謝物所介導(dǎo)的，而短鏈脂肪酸（SCFAs，Short chain fatty acids）就是腸道中最豐富的微生物代謝產(chǎn)物，其在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和微生物-腸-大腦之間的交流溝通上扮演著關(guān)鍵角色。

圖片來源：The Conversation

大量研究都發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者體內(nèi)的微生物菌群會(huì)出現(xiàn)功能失調(diào)的表現(xiàn)，而此前研究人員發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者機(jī)體中相同的腸道微生物改變會(huì)促進(jìn)小鼠出現(xiàn)精神分裂癥樣的異常機(jī)體行為；此外，研究人員還利用宏基因組關(guān)聯(lián)性研究分析（MWAS）識(shí)別出了83種與精神分裂癥相關(guān)的細(xì)菌群落，并在精神分裂癥患者體內(nèi)的腸道微生物中發(fā)現(xiàn)了27種發(fā)生改變的神經(jīng)活性，其中就包括SCFA的產(chǎn)生；研究者還發(fā)現(xiàn)，多種在精神分裂癥患者腸道中水平較高的細(xì)菌都能夠產(chǎn)生SCFA，其中就包括角雙歧桿菌等；目前研究人員并不清楚是否在精神分裂癥患者體內(nèi)存在SCFA產(chǎn)生的異常調(diào)節(jié)，以及腸道菌群的功能失調(diào)是否與患者機(jī)體異常的免疫激活有關(guān)。

近日，一篇發(fā)表在預(yù)印版平臺(tái)bioRxiv上題為“Role of short-chain fatty acids in the gut-brain axis in schizophrenia： contribution to immune activation and pathophysiology in humans and mice”的研究報(bào)告中，來自西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究調(diào)查了腸道菌群-SCFA-免疫軸之間的相互作用在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中所扮演的關(guān)鍵角色，尤其是在精神分裂癥相關(guān)的免疫激活方面。研究者表示，考慮到腸道菌群和SCFA在塑造機(jī)體免疫力中所發(fā)揮的作用，他們推測，功能失調(diào)所誘發(fā)的SCFA的上調(diào)或許會(huì)促進(jìn)精神分裂癥患者機(jī)體的免疫激活和異常行為表現(xiàn)。

本文研究結(jié)果表明，腸道微生物所產(chǎn)生的SCFA及其相應(yīng)的腸道菌群在精神分裂癥患者的腸道中水平會(huì)升高，而且腸道中SCFA水平的增加與精神分裂癥患者機(jī)體的免疫激活直接相關(guān)，患者機(jī)體免疫激活所帶來的微生物組的特征性表現(xiàn)為多樣性的增加、產(chǎn)生SCFA細(xì)菌和炎性相關(guān)細(xì)菌的水平均會(huì)升高；而SCFAs對培養(yǎng)中的外周血單核細(xì)胞免疫反應(yīng)的影響依賴于供體的免疫激活狀態(tài)，來自免疫激活的精神分裂癥患者的小分子血清濾液則會(huì)增加健康志愿者機(jī)體中外周血單核細(xì)胞的炎性反應(yīng)；除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，青春期小鼠機(jī)體中SCFAs水平的緩慢升高會(huì)誘導(dǎo)成體小鼠機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)性炎癥即精神分裂癥樣的行為，而在出生前就暴露于免疫激活的小鼠，當(dāng)其成年后機(jī)體中SCFAs的水平緩慢增加則會(huì)增強(qiáng)其出現(xiàn)精神分裂癥樣行為的風(fēng)險(xiǎn)。

圖片來源：Feng Zhu， et al. bioRxiv (2020) doi：10.1101/2020.04.11.021915

研究者認(rèn)為，腸道微生物衍生/產(chǎn)生的SCFAs或許是腦腸軸異常調(diào)節(jié)的關(guān)鍵子，其主要會(huì)通過增強(qiáng)精神分裂癥患者機(jī)體的免疫激活反應(yīng)來進(jìn)一步引發(fā)患者的病理學(xué)進(jìn)展；他們推測，如果通過干預(yù)SCFA信號(hào)或靶向破壞產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌或許有望預(yù)防或治療精神分裂癥，此外，當(dāng)選擇免疫療法來作為精準(zhǔn)化精神病療法時(shí)，需要密切監(jiān)測患者機(jī)體的免疫激活狀況。

這項(xiàng)研究中，研究人員進(jìn)行動(dòng)物研究揭示了SCFAs在精神分裂癥患者機(jī)體免疫激活和異常大腦功能中所扮演的關(guān)鍵角色，而且利用精神分裂癥小鼠模型進(jìn)行研究后研究者揭示了微生物衍生的SCFAs（乙酸鹽和丙酸鹽）與免疫激活和認(rèn)知功能損傷之間的關(guān)聯(lián)。研究者指出，青春期小鼠過量攝入SCFA會(huì)誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)某些精神分裂癥相關(guān)的行為，包括焦慮水平升高、空間記憶和社會(huì)行為受損等；盡管目前研究者并不清楚SCFA誘發(fā)小鼠行為異常的分子機(jī)制，但某些神經(jīng)通路或會(huì)直接影響SCFA的產(chǎn)生，包括負(fù)面代謝效應(yīng)、神經(jīng)性炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞激活等。

最后研究者表示，這項(xiàng)研究中我們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物功能失調(diào)所誘導(dǎo)的SCFA的過量產(chǎn)生或許能作為精神分裂癥患者機(jī)體免疫激活的上游介導(dǎo)子，通過對人類和小鼠的研究表明，因腸道微生物功能失調(diào)所誘發(fā)的SCFA水平增加及隨后全身性的免疫激活或會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)大腦認(rèn)知損傷，因此，產(chǎn)生SCFA的腸道菌群-血清SCFA-免疫激活軸或許有望作為一種新型的治療性靶點(diǎn)幫助研究人員開發(fā)治療精神分裂癥的新型療法。（生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議 2020（第六屆）腸道微生態(tài)與健康國際研討會(huì)

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