腸道微生物組如何與免疫系統(tǒng)互聯(lián)來(lái)誘發(fā)膽汁淤積性肝病的發(fā)生？

如今，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，膽汁淤積性肝?。╟holestatic liver disease）與機(jī)體微生物組組成的改變之間存在一定關(guān)聯(lián)，然而研究人員并不清楚微生物組在這種疾病發(fā)病機(jī)制中所扮演的關(guān)鍵角色；日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Hepatology上題為“Intestinal microbiome-macrophage crosstalk contributes to cholestatic liver disease by promoting intestinal permeability”的研究報(bào)告中，來(lái)自Quadram生物科學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們就通過(guò)研究深入解析了腸道微生物如何與免疫系統(tǒng)細(xì)胞相互作用來(lái)誘發(fā)膽汁淤積性肝病的發(fā)生。

圖片來(lái)源：Quadram Institute

機(jī)體腸道是一道選擇性屏障，其能阻斷致病菌進(jìn)入體內(nèi)，同時(shí)又能促進(jìn)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收，在腸道中，微生物組、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間的串?dāng)_互聯(lián)對(duì)于維持機(jī)體腸道屏障功能至關(guān)重要；腸道通透性會(huì)受到免疫系統(tǒng)的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，因?yàn)橹T如TNF和IFNγ等細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)緊密連接蛋白（TJ 蛋白，tight junction proteins）的表達(dá)。在腸道中，微生物組會(huì)塑造免疫系統(tǒng)從而為微生物和宿主細(xì)胞共存提供一個(gè)耐受的環(huán)境，反之，炎性則會(huì)決定腸道微生物組的組成，從而為腸道通透性和屏障功能的調(diào)節(jié)增加另一層復(fù)雜性。

肝臟與腸道直接相連，腸-肝軸是研究人員非常感興趣的一個(gè)研究領(lǐng)域，尤其是當(dāng)研究人員研究腸道微生物組如何影響機(jī)體健康時(shí)，此前研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于膽汁淤積的患者而言，其腸道微生物組的組成不同，而且多樣性也較低；膽汁淤積是慢性肝臟疾病的常見(jiàn)繼發(fā)性特征，當(dāng)肝臟中的膽汁向小腸中的流動(dòng)受阻時(shí)就會(huì)發(fā)生，堆積的膽汁就會(huì)破壞肝臟細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝臟功能受損。某些膽汁淤積癥患者往往會(huì)表現(xiàn)出腸漏癥（leaky gut）或炎性腸病跡象，這些關(guān)聯(lián)性或許就能幫助解釋膽汁淤積發(fā)生的機(jī)制，從而就能夠更好地理解其發(fā)生的原因，如今研究者Naiara Beraza博士等人利用實(shí)驗(yàn)性的小鼠模型就揭開(kāi)了腸道和肝臟微生物和細(xì)胞之間交流如何誘發(fā)膽汁淤積癥進(jìn)展的分子機(jī)制。

研究者發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠常常會(huì)免于膽汁淤積癥所誘發(fā)的肝臟損傷，通過(guò)對(duì)離體的肝臟細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌產(chǎn)生的一種名為內(nèi)毒素的化合物或能讓肝臟細(xì)胞變得敏感，當(dāng)其暴露于膽汁酸中時(shí)就更易于發(fā)生死亡，這或許就支持了一種觀點(diǎn)，即由于腸道滲漏，這些細(xì)菌化合物會(huì)不合時(shí)宜地抵達(dá)肝臟從而引發(fā)膽汁淤積，進(jìn)而誘發(fā)肝臟損傷。

這項(xiàng)研究中，研究人員分析了膽汁淤積與腸道滲漏之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積會(huì)增加無(wú)菌小鼠腸道的通透性，而在存在微生物組的小鼠中，這種情況則會(huì)加劇，這種通透性與炎癥有關(guān)，即當(dāng)機(jī)體檢測(cè)到潛在的有害微生物或化合物時(shí)就回出現(xiàn)應(yīng)急反應(yīng)。炎癥受到了一系列信號(hào)通路和分子的嚴(yán)格控制和調(diào)節(jié)，這種反應(yīng)的中心是一種名為炎性小體的復(fù)雜蛋白結(jié)構(gòu)，炎性小體通常位于免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞中，當(dāng)被激活時(shí)，炎性小體的感應(yīng)蛋白會(huì)誘發(fā)巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)炎性反應(yīng)。

圖片來(lái)源：Anna Isaacs‐Ten, et al.Hepatology (2020). DOI:10.1002/hep.31228

在給予微生物組的小鼠機(jī)體中，巨噬細(xì)胞會(huì)通過(guò)炎性小體而被激活，如果巨噬細(xì)胞被剔除的話，膽汁淤積期間肝臟的損傷程度就會(huì)減輕，這或許就能夠幫助維持腸壁的完整性，更重要的是，當(dāng)炎性小體自身被抑制時(shí)，小鼠機(jī)體肝臟損傷的程度就會(huì)減輕，這就支持了其在介導(dǎo)巨噬細(xì)胞有害作用中的關(guān)鍵角色。除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，機(jī)體微生物組組成的改變會(huì)響應(yīng)巨噬細(xì)胞激活的調(diào)節(jié)，這就支持了其在調(diào)節(jié)腸道通透性上的互聯(lián)機(jī)制。

盡管相關(guān)研究結(jié)果是研究者對(duì)小鼠研究所得，但他們利用了已經(jīng)建立的模型，闡明了膽汁淤積期間連接腸道健康和肝臟疾病之間的新型機(jī)制，這些機(jī)制也能夠聯(lián)系巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，其會(huì)增加腸道的通透性并導(dǎo)致細(xì)菌毒素的逃逸，當(dāng)同膽汁酸協(xié)同作用時(shí)就會(huì)損傷膽汁淤積期間的肝臟組織的功能?；诒疚难芯拷Y(jié)果，后期研究人員希望能夠通過(guò)靶向作用炎癥期間巨噬細(xì)胞的激活來(lái)治療膽汁淤積性肝病，同時(shí)研究人員還有望開(kāi)發(fā)出基于微生物組的療法來(lái)解決微生物多樣性改變所產(chǎn)生的效應(yīng)。

最后研究者表示，本文研究揭示了介導(dǎo)膽汁淤積性肝病病理學(xué)發(fā)生的分子機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果表明，膽汁淤積期間，微生物組或能促進(jìn)肝臟的損傷，同時(shí)其還能提供機(jī)制性的證據(jù)揭示巨噬細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)腸道通透性并改變腸道微生物組的組成來(lái)誘發(fā)膽汁淤積介導(dǎo)的肝臟損傷的有害作用。（生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議 2020（第六屆）腸道微生態(tài)與健康國(guó)際研討會(huì)

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