1月7日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》。

這被認為是里程碑事件，真實世界研究（ RWE）將會是藥品研發(fā)的重要方向。

對于新藥， RWE可以在一定程度上減少3期臨床試驗的成本；對于擴適應證的藥品，可以直接免去3期臨床試驗。

罕見病藥物準入、廣譜藥物（例如PD-1抑制劑）新適應證審批、中醫(yī)藥再評價，被認為最快能獲益。

但臨床試驗仍將是新藥上市的主流，真實世界證據(jù)是輔助和補充。真實世界數(shù)據(jù)基礎還不夠，數(shù)據(jù)指導細則正在研討推進。

1月7日晚上，國家藥監(jiān)局（NMPA）發(fā)布2020年第一號文件，《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》。

業(yè)界和學界都對其評價頗高?！斑@是一個里程碑式的事件，因為它是從監(jiān)管理念上的極大的轉變”，中山大學藥學院醫(yī)藥經(jīng)濟研究所所長宣建偉認為。

上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心主任金春林也指出，“真實世界研究（RealWorld Research/Study，RWR/RWS）適應了當前科學發(fā)展的方向?！?/p>

“真實世界研究將會是藥品研發(fā)的一個重要方向”，零氪科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席運營官羅立剛說，早在去年5月征求意見稿發(fā)布時，在醫(yī)藥界已經(jīng)引起很大的震動。新藥研發(fā)耗時長、成本高，從而造成患者負擔重，這是世界難題，在降低藥物研發(fā)成本方面，“真實世界研究可以說是為數(shù)不多的創(chuàng)新方向之一?！?/p>

藥企非常歡迎真實世界證據(jù)（Real WorldEvidence，RWE），一家跨國藥企的管理人員認為，“之前已有很多藥品通過真實世界數(shù)據(jù)獲批新適應證”，“以前可能是實在沒有辦法的情況下，我們會考慮真實世界數(shù)據(jù)，有了政策之后，大家會更方便，或者說更早期去討論使用真實世界證據(jù)”。

真實世界研究，是和隨機對照臨床試驗(RandomizedControlled Trial，RCT)相對應的循證醫(yī)學研究方法。

簡單來說，RWS從傳統(tǒng)循證臨床科研以外的真實世界數(shù)據(jù)（RealWorld Data，RWD）中挖掘信息，采取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究，通過分析得到真實世界證據(jù)，以支持醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管決策。

2016年12月美國通過的《21世紀治愈法案》，通常被視為真實世界證據(jù)支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策、加快醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的起點。在這之后，RWS已成為全球相關監(jiān)管機構、制藥工業(yè)界和學術界共同關注且極具挑戰(zhàn)性的問題。

國家藥監(jiān)局此次《指導原則》的發(fā)布，僅僅比美國晚了3年，中國在新藥審評審批上的創(chuàng)新，越來越快了。

罕見病藥物準入、廣譜藥物（例如PD-1抑制劑）新適應證審批、中醫(yī)藥再評價，被認為是最快能從《指導原則》中獲益的方向。

罕見病患者最有可能受益

《指導原則》對真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策給出了五項應用范圍，其中第五項是其他，而前四項很具體：

（一）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)；

（二）為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)；

（三）為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)；

（四）名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)。

對第一項，罕見病患者被認為是最有可能受益的人群。

全世界已知的罕見病約有7000種，其中只有約6%的疾病有藥可治，全世界都在加快罕見病藥物的研發(fā)和審批速度。

中國有2000萬左右罕見病人。2018年5月，國家發(fā)布《第一批罕見病目錄》，納入121種罕見病，大約影響300萬名患者。截至2018年12月，其中74種在美國或歐盟、日本等地有162種治療藥品。當中只有83種在中國上市，可治療53種罕見病。2019年，NMPA新批準8款罕見病藥物，用于治療8種罕見病，其中6種為《第一批罕見病目錄》所收錄。

每一種罕見病藥物，幾乎就代表了一個群體的生存希望。健聞前幾天的文章《國家醫(yī)保局密集答復罕見病提案，下一步繼續(xù)將孤兒藥納入醫(yī)?！返牧粞灾?，就有很多類型的罕見病患者在呼喚新藥。

但有一半國外已獲批的罕見病藥物未能進入中國，很重要的原因就在于臨床試驗很難完成。傳統(tǒng)的臨床試驗需要一個實驗組和一個對照組，罕見病人本來就很稀少，想要招募到足夠的病人入組就成了最大的挑戰(zhàn)。但如果能用真實世界數(shù)據(jù)來展示疾病的自然特征，將它和實驗組進行對比，就可以少招募一半的病人，這無疑會大大減輕藥企的成本，加快罕見病新藥在國內的注冊上市。

另外，對適應證很廣譜的藥物，比如像PD-1抑制劑，新藥上市之后，通常有很多超適應證用藥的情況，怎么去迅速擴展更多適應證，真實世界研究是非常好的一種方法。

真實世界證據(jù)助力審批先例

藥物通過真實世界數(shù)據(jù)獲批新適應證已有先例?！吨笇г瓌t》中公布了貝伐珠單抗案例。

貝伐珠單抗是一種血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。

2018年10月，國家藥監(jiān)局將貝伐珠單抗的適應證從“聯(lián)合卡鉑與紫杉醇的化療”擴大到“聯(lián)合以鉑類為基礎的化療（包括順鉑、卡鉑+培美曲塞、吉西他濱、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱等常見藥物）”。

背后的證據(jù)支持正是來自于山東省腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院和中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院三家醫(yī)院的真實世界數(shù)據(jù)。以山東省腫瘤醫(yī)院為例，在一項入組1352例患者的真實世界回顧性研究中，接受貝伐珠單抗+化療一線治療的患者，中位總生存期比單純接受化療的患者延長3個月，且不良反應可耐受。

真實世界數(shù)據(jù)指導細則正在研討推進

真實世界證據(jù)對藥物研發(fā)來說，最直接的價值就是降低成本。

新藥研發(fā)時間長、成本高、成功率低，很多年前有一款新藥平均研發(fā)10年、成本10億美金的說法，最近幾年，這個成本還在上升。

前FDA審批官、國家藥品審評中心（CDE）首席科學家何如意曾指出，目前藥物研發(fā)成本過高的趨勢不可持續(xù)，必須利用新方式降低藥物研發(fā)成本，其中一個方法就是利用真實世界數(shù)據(jù)支持審評，可以部分取代目前藥物研發(fā)中的臨床試驗，節(jié)省藥物研發(fā)成本。

這也是藥企歡迎真實世界證據(jù)的原因之一，前述跨國藥企的管理人員說，對于新藥研發(fā)， RWE可以在一定程度上減少3期臨床試驗的成本；對于擴適應證的藥品，可以直接免去3期臨床試驗。

“對于符合RWE要求的企業(yè)來講，它的成本和時間將會急劇的降低，尤其是廣譜藥拓適應證，用RWE非常好”，但是羅立剛認為，RCT還會是新藥上市的主流，RWE作為一個輔助和補充。

“在政策初期，藥企如果掏得起RCT的錢，可能還是會優(yōu)先選擇RCT，畢竟RWE是個新東西，還需要不斷進一步驗證?！绷_立剛甚至斷言，“政策實施之后，會有很多的企業(yè)會去嘗試發(fā)起RWE研究，但是最終能夠跑下來，能夠真正拿到有效可靠的證據(jù)，不會太多?！?/p>

之所以這樣斷言，是因為作為RWE的前提的真實世界數(shù)據(jù)(RWD)基礎還不夠。

真實世界研究，有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數(shù)據(jù)進行注冊審批?；跉v史數(shù)據(jù)的研究并不完全取決于企業(yè)本身是否有能力，更重要的是目前數(shù)據(jù)的可獲得性，以及它們的質量是否能夠滿足注冊的需要。

過去，醫(yī)療系統(tǒng)內的數(shù)據(jù)本就不是為了注冊需要，主要是出于監(jiān)管的需要，比如醫(yī)保系統(tǒng)首要是為了滿足醫(yī)保作為支付監(jiān)管的任務，但是真實世界研究需要注冊申請、評估效果、說明產(chǎn)品有效性、安全性的數(shù)據(jù)，原有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)豐富程度還不夠。

當看到最新發(fā)布的《指導原則》時，出乎羅立剛意料的是，當中大篇幅地提出了對于真實世界數(shù)據(jù)的表述，包括數(shù)據(jù)相關性和可靠性的評估以及統(tǒng)計方法和研究方法的介紹。“這說明監(jiān)管部門在政策的制定上非常落地?！?/p>

如果說《指導原則》的出臺是為真實世界證據(jù)的應用確立了規(guī)范，那么接下來政策的順利落地還將需要更多的細則和標準。據(jù)羅立剛了解，關于真實世界數(shù)據(jù)的指導細則也研討推進中，“規(guī)定什么樣的真實世界數(shù)據(jù)可以獲得真實世界證據(jù)，進而拓適應證”。

金春林也認為，配合政策的落地，一定還會有更為明細的“游戲規(guī)則”，而規(guī)則的制定不僅需要由CDE主導，還需要CDE發(fā)動專家網(wǎng)絡的力量共同來開發(fā)，包括研究型醫(yī)院、國家級研究中心等都應當共同參與。

吃偉哥的小女孩，會不會最早獲益？

2019年9月，有一條短視頻在網(wǎng)絡熱傳。河南省許昌市一位8歲女孩小雅，跑到藥店，竟然說要買偉哥，而且一買就是十盒，每盒500元。略微有點尷尬的場景，近年來不斷上演。面對別人異樣的眼光，小雅媽媽只能一次又一次忍淚解釋——女兒是肺動脈高壓患者，吃偉哥能救命。

小雅所患的特發(fā)性肺動脈高壓，是《第一批罕見病目錄》中的一種，這一類患者很年輕，生活質量卻極低，一旦診斷后平均壽命不到三年，外表健全卻行動受限，日常的走路對他們來說也是種痛苦的折磨。

針對肺動脈高壓的藥物，有十幾款，而沒有獲批適應證的“偉哥”是最便宜的。比如小雅，每個月費用3000元左右，而其他藥物需要6000-30000元。

愛稀客罕見病關愛中心針對會員患者發(fā)起的一項調查發(fā)現(xiàn)，在國內，使用“偉哥”類藥物治療肺動脈高壓的患者占到總人數(shù)的50.8%。《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》中，把西地那非列為一線治療藥物。

中國工程院院士鐘南山等人希望推動西地那非納入醫(yī)保，但沒有適應證，肺動脈高壓患者就沒法獲益。

2005年，美國FDA已經(jīng)批準西地那非（商品名為瑞肺得Revatio，和萬艾可的顏色、劑量等有區(qū)別）治療成人肺動脈高壓（不含17歲以下兒童），但在中國，因為肺動脈高壓發(fā)病率低，而臨床試驗投入大，預期獲利不明朗的情況下，藥企去申請增加適應證的動力并不大。

真實世界研究，是解決這一困境的希望。特發(fā)性肺動脈高壓患者對西非那地（偉哥類藥物）新增適應證的期盼，集合了《指導原則》中第一和第二兩大應用范圍。

隨著新政落地，吃偉哥的小女孩會不會成為最早獲益的人群之一？(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence)

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