盡管隨機化可能永遠都會是金標準，但這一真實世界用例，有助于提高臨床試驗效率，降低成本。

臨床試驗往往需要大量受試者參與；但受試者往往會擔心，自己最終將會被隨機分配到安慰劑組。這是開展臨床試驗的機構感到最受困擾的兩個問題。這樣的問題，是否可以通過采用具有創(chuàng)新性的真實世界用例，予以緩解？

克服困難的良方？

相關專業(yè)人士認為，隨著臨床試驗成本飆升，數(shù)字數(shù)據(jù)激增，FDA承諾在監(jiān)管決策中考慮真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD），開始嘗試應用合成對照臂（synthetic control arm），正當其時。醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)，正處于證據(jù)生成的新時代的邊緣，這樣的時候，往往意味著，產(chǎn)生顛覆式創(chuàng)新的環(huán)境已經(jīng)成熟。下一步，需要一定程度的冒險，但這樣的行事方式，并非醫(yī)藥行業(yè)所擅長。

合成對照臂，有可能成為運用真實世界證據(jù)（real world evidence， RWE），可采取的一種安全、穩(wěn)妥（節(jié)省時間和金錢）的途徑。采用合成對照臂，不從入組對照臂或標準治療臂的患者中采集數(shù)據(jù)。合成對照臂方法，采用之前從諸如日常醫(yī)療照護中生成的健康數(shù)據(jù)來源的RWD，用建模的方法生成和這些比較數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)來源，包括電子病歷；醫(yī)保索賠數(shù)據(jù)（administrative claims data）；來自于健身追蹤器，或家用醫(yī)療設備生成的數(shù)據(jù)；疾病登記；以及既往臨床試驗數(shù)據(jù)。

這樣的方式，對醫(yī)藥行業(yè)的益處顯而易見。減少入組對照組的患者，或不再需要入組對照組，使得采用合成對照臂方法，可以提高效率，減少延遲，降低臨床試驗成本，加快救命藥品上市的速度。假設某個臨床試驗，需要在治療組中納入500名參與者，證明一種新療法的有效性。如果采用合成對照臂方法，只需招募500名參與者；沒有必要招募1000名患者（如果不采用合成對照臂方法，通常是治療臂、對照臂各500名）。

這種混合試驗設計，為申辦方提供了將RWD元引入用于藥品注冊的臨床試驗（regulatory trials）的風險最小的方法。同時，通過更準確的信息，根據(jù)這些信息，做出是否繼續(xù)推進，或是果斷叫停研發(fā)的決策，降低晚期研發(fā)失敗的風險。

擔心被分組到安慰劑對照組，是患者選擇不參加臨床試驗的主要原因之一。如果遇到個體的預后很差，或現(xiàn)行治療標準（standard of care）有效性存在局限的情況，這種擔憂就會加劇。采用合成對照臂代替標準對照臂，可確保所有參與者都得到積極的治療，從而消除了對治療入組的擔憂。采用合成對照臂方法，可解決臨床試驗參與者所擔心的重要問題，消除患者招募的主要障礙。

如果患者使用疾病支持社交網(wǎng)絡，在臨床試驗中采用合成對照臂，患者間通過社交網(wǎng)絡發(fā)帖介紹治療細節(jié)、進展，交流可能對臨床試驗完整性造成損害的副作用，會有助于消除患者間相互揭盲的風險。

監(jiān)管有例可援

盡管對很多專業(yè)人士或者患者來講，合成對照臂可能是一個新概念，但合成對照臂已經(jīng)成功用于監(jiān)管決策中。例如，羅氏（Roche）公司應用合成對照臂臨床試驗，滿足了歐盟在20個歐洲國家市場對Alecensa（alectinib，艾樂替尼）的承保范圍要求。2015年12月，Alecensa獲得FDA加速批準，用于治療特定形式的肺癌，并于2017年2月獲得EMA有條件批準。

為了做出定價決策，歐盟相關機構要求羅氏公司提供其它證據(jù)，證明Alecensa針對標準治療（ceritinib）的有效性。羅氏公司并沒有等待3期臨床試驗結果，而是采用67名患者參見的綜合對照組，提供相對效用（relative performance）的必要證據(jù)。采用合成對照臂，使得Alecensa足足提前了18個月，進入20個歐洲國家的承保范圍。另一個例子是安進（Amgen）公司，采用合成對照臂，使得Blincyto（blinatumomab）用于治療罕見白血病獲得加速批準。

盡管迄今為止，合成對照臂的應用還存在局限。在許多情況下，需要人工檢查圖表，以生成必要的數(shù)據(jù)；但合成對照臂的運用，有明確的監(jiān)管先例。

監(jiān)管機構，名將掛帥

Flatiron Health公司幫助開創(chuàng)了在臨床研究中使用RWD的方法。Flatiron Health前首席醫(yī)療官Amy Abernethy博士，出任FDA常務副局長與首席信息官，反映出FDA對使用RWD的興趣和期望。正是Flatiron公司，為羅氏公司設計了合成對照臂方法，為歐盟對Alecensa的承保決定提供了證據(jù)。

憑借Abernethy博士的專業(yè)知識和經(jīng)驗，有望實現(xiàn)從真實世界數(shù)據(jù)（包括使用合成對照臂）生成可供監(jiān)管使用的證據(jù)，因此業(yè)界應希望，這種特殊的混合設計，能夠在一定程度上實現(xiàn)監(jiān)管預期。

沒有良方

即便FDA將使用RWD列為戰(zhàn)略重點，但合成對照臂仍然無法全面替代對照臂。合成對照臂要求，相關疾病是可預測的（例如特發(fā)性肺纖維化），治療標準必須明確、穩(wěn)定；但并非每種疾病都能夠滿足這樣的要求。

同樣重要的，是應該考慮到，即便能夠從RWD源獲得信息，也可能遇到數(shù)據(jù)難以提取，或者數(shù)據(jù)質(zhì)量低劣的困難。日常捕獲到的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)（例如電子病歷），經(jīng)常是孤立、零散和非結構化的，通常不完整，難以訪問。需要新的工具和方法來整合、組織和結構化RWD，生成可用于研究的證據(jù)，并確保在分析中考慮到混雜變量。為了從結構化和非結構化數(shù)據(jù)中提取相關信息，需要諸如自然語言處理和機器學習之類的分析技術。

盡管存在這些挑戰(zhàn)，但在藥物開發(fā)中，合成對照臂方法仍然具有顯著、有益的作用，能夠在適合的情況下，產(chǎn)生低風險/高回報的收益。在2期臨床試驗中，采用合成對照臂作為比較器（comparator），用于內(nèi)部決策，或許可以成為最為簡潔的切入點。對于申辦方和藥物開發(fā)商來講，有意在關鍵性臨床試驗中采用合成對照臂之前，就對合成對照臂有所熟悉。這樣的方式，不失為一種既具有商業(yè)頭腦，又具有吸引力的方法。對于做好準備，將合成對照臂納入關鍵性臨床試驗的申辦者而言，將重點放在患者人數(shù)少的罕見病，或相對容易從RWD源中獲取信息的治療領域，可以幫助加快實施，有助于消除獲批障礙。

對于有意開始使用RWD的醫(yī)藥行業(yè)，合成對照臂不失為一種好方法。與傳統(tǒng)的隨機對照試驗相比，采用合成對照臂方法，有望節(jié)省大量時間與成本，同時解決患者對被隨機入組到安慰劑對照臂的擔憂。 (生物谷Bioon.com）

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