藥品研發(fā)、申請(qǐng)、審評(píng)、獲批、上市后監(jiān)管、報(bào)銷，構(gòu)成一個(gè)連續(xù)統(tǒng)一體。藥品的最終消費(fèi)者，是患者；患者使用藥品，離不開支付方（payer），當(dāng)罕見病、支付方、真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence， RWE）這幾個(gè)熱點(diǎn)聚焦在一起時(shí)，孤兒藥研發(fā)中，有什么成功的RWE用例？面臨什么樣的機(jī)遇和困難，不妨看看對(duì)歐、美國(guó)家支付方的調(diào)研結(jié)果。

三個(gè)熱詞：罕見病、支付方、真實(shí)世界證據(jù)

Syneos Health最近發(fā)布題為《真實(shí)世界價(jià)值：推進(jìn)支付方對(duì)罕見病真實(shí)世界證據(jù)的了解》（Real World Value： Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease）報(bào)告。根據(jù)Syneos Health的最新報(bào)告，對(duì)于在設(shè)計(jì)、測(cè)試和審查罕見病療法中采用應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)RWE，盡管越來越受到關(guān)注，但支付方在做出報(bào)銷和處方?jīng)Q定時(shí)，情況如何？

Syneos Health以通訊調(diào)研的方式，調(diào)研美國(guó)、歐洲的支付方、藥品開發(fā)商、監(jiān)管專家，以及患者權(quán)益組織，研究了有關(guān)生成和使用RWE的問題。

報(bào)告表明，美國(guó)的受訪者，似乎對(duì)RWE有更多了解。盡管55％的美國(guó)支付方表示，熟悉RWE條款，但他們表示，相關(guān)機(jī)構(gòu)并未廣泛使用相關(guān)術(shù)語。37%受訪的歐洲支付方，表示并未廣泛應(yīng)用RWE術(shù)語。此外，盡管60％的美國(guó)受訪者表示，RWE可以在現(xiàn)實(shí)情況下提供穩(wěn)健可靠的數(shù)據(jù)（robust data）；但只有42％的歐洲受訪者表示RWE反映了現(xiàn)實(shí)情況。受訪的所有美國(guó)支付方都指出，不同電子病歷之間，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和互操作性。超過一半的受訪者表示，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化與互操作性，是采用RWE面臨的最大限制因素。相比之下，歐洲受訪者中，只有34％認(rèn)為，最大問題是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。對(duì)RWE的接受程度，在不同的歐洲國(guó)家，差異很大。在意大利和西班牙，RWE可以影響國(guó)家層面與地方層面的支付方?jīng)Q策。但在德國(guó)，對(duì)于來自于醫(yī)藥商的RWE的有效性，支付方表示質(zhì)疑。

該報(bào)告強(qiáng)調(diào)，在支付方、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥商的關(guān)注重點(diǎn)方面，存在脫節(jié)。部分原因在于，在支付者的預(yù)算問題上，罕見疾病排名靠后。此外，受訪的美國(guó)支付方，大多將RWE視為在標(biāo)簽擴(kuò)展，或是上市后監(jiān)督中采用的工具；相關(guān)受訪者并不認(rèn)為，RWE與真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data）可用于確定新產(chǎn)品安全性和有效性。

Syneos Health首席執(zhí)行官Alistair Macdonald先生在一份聲明中表示，相關(guān)研究表明，支付方愿意使用RWE，但是必須彌合RWE有效性和價(jià)值方面的知識(shí)鴻溝，改善罕見病患者的藥物可及性?！皝碜杂诶尕P(guān)方的反饋表明，支付方需要協(xié)作，結(jié)構(gòu)合理的演練和標(biāo)準(zhǔn)制定，以便能夠與其它的行業(yè)利益攸關(guān)同步前行。關(guān)鍵在于對(duì)話，現(xiàn)在正當(dāng)其時(shí)”。 “盡管在罕見病領(lǐng)域，圍繞RWE參與度，支付方與行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)不同，但只要監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)團(tuán)體關(guān)注支付方的擔(dān)憂，進(jìn)一步加深了解，就不會(huì)有任何障礙?！?/p>

藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的態(tài)度

現(xiàn)實(shí)情況卻是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來越鼓勵(lì)使用RWE。FDA已發(fā)布正式指南，闡明和回答了有關(guān)數(shù)據(jù)源、數(shù)據(jù)生成、有效性、實(shí)用性等的問題。FDA前任局長(zhǎng)Scott Gottlieb醫(yī)生，一直倡導(dǎo)RWE。近日，在《美國(guó)管理醫(yī)療雜志》（National Journal of Managed Care）組織的以患者為中心的腫瘤醫(yī)療照護(hù)（Oncology Care）會(huì)議上，Gottlieb醫(yī)生認(rèn)為，在藥品審批中運(yùn)用RWE，將呈現(xiàn)更快的加速態(tài)勢(shì)。包括來自于電子病歷和醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)的RWE，能夠讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)“填補(bǔ)空白”。Gottlieb醫(yī)生表示，當(dāng)用于評(píng)價(jià)罕見病癥或其它未竟醫(yī)療需求時(shí)，通過采用RWE，甚至可以去除嚴(yán)格隨機(jī)化的要求。

去年12月，時(shí)任FDA局長(zhǎng)的Gottlieb醫(yī)生，在FDA公布的《FDA真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》文件中，深入闡述了RWE。這份文件，說明了FDA將如何依據(jù)《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）規(guī)定，執(zhí)行國(guó)會(huì)指令。國(guó)會(huì)授權(quán)FDA，對(duì)一個(gè)至少覆蓋1千萬名患者的數(shù)據(jù)庫，投入5000萬美元；這意味著，F(xiàn)DA必須證明使用這筆投入的合理性。Gottlieb醫(yī)生認(rèn)為，對(duì)于RWE的運(yùn)用來講，這是一個(gè)真正的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，意味著，FDA有義務(wù)弄清楚，如何使用這些實(shí)際數(shù)據(jù)去回答監(jiān)管問題。

對(duì)于RWE，盡管FDA尚不完全清楚，但Gottlieb醫(yī)生表示，伊馬替尼（格列衛(wèi)）較新的適應(yīng)癥獲批，就是基于目前被稱為RWE的證據(jù)。他表示，變化已經(jīng)發(fā)生，當(dāng)申辦方提交采用電子病歷或保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)的申請(qǐng)時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將負(fù)責(zé)將證據(jù)整合到?jīng)Q策過程的方法?！按蠹彝崎_一道門，就會(huì)改變態(tài)勢(shì)?！?/p>

實(shí)用性臨床試驗(yàn)（pragmatic trial）、單臂研究、合成對(duì)照臂試驗(yàn)（synthetic trial）等創(chuàng)新的研究方法，有望改變生物藥物研究，尤其是在罕見病中。歐美的藥物開發(fā)人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)，正在擴(kuò)大這些研究模型的使用。這些研究模型，依賴于源于自然歷史、登記冊(cè)、患者病歷，處方，以及保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫等的RWE。

面臨的困難

然而，盡管研究在不斷擴(kuò)展、推進(jìn)，但涉及到罕見病的市場(chǎng)準(zhǔn)入仍然不多，即便是美國(guó)和歐洲的患者，也常常會(huì)遭遇到延遲和其它障礙。美國(guó)的支付方，仍然堅(jiān)持要求幾乎所有罕見病適應(yīng)癥已獲批的治療藥物。而在歐洲，即便在一項(xiàng)突破性治療藥品獲批之后，審議是否予以報(bào)銷，往往會(huì)需要數(shù)年時(shí)間。

Syneos Health的調(diào)研結(jié)果表明，支付方在做出報(bào)銷和制定處方集決策時(shí)，并沒有完全認(rèn)識(shí)或重視RWE。這樣的調(diào)研結(jié)果，可能有助于解釋罕見病患者和家庭面臨的一些進(jìn)入障礙。

調(diào)研結(jié)果顯示，在涉及罕見病時(shí)，很多支付方不愿意接受基于RWE的陳述或衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)預(yù)測(cè)，申辦方在卷宗中提供了這些陳述與預(yù)測(cè)。造成這種情況的部分原因，是因?yàn)檫@些支付方專注于癌癥、糖尿病和心血管疾病等治療領(lǐng)域，這些治療領(lǐng)域的花費(fèi)，占了藥房和醫(yī)療預(yù)算的很大一部分。

另一方面，即便支付方一直在自己的索賠數(shù)據(jù)庫中采用RWE，支付方也往往不會(huì)密切關(guān)注RWE的監(jiān)管運(yùn)用如何發(fā)展變化。結(jié)果造成，支付方的藥房和治療學(xué)委員會(huì)所遵循的內(nèi)部流程，其發(fā)展變化軌跡，并未與RWE在藥品監(jiān)管運(yùn)用方面的變化發(fā)展合拍。

受訪的大多數(shù)美國(guó)支付方，將諸如“RWD”和“RWE”之類的術(shù)語，與上市后監(jiān)督監(jiān)測(cè)，或是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)產(chǎn)出研究（health economics outcomes research，HEOR）相關(guān)聯(lián)；或者在某些情況下，與標(biāo)簽擴(kuò)展申請(qǐng)?zhí)峤幌嚓P(guān)聯(lián)。這些支付方并不認(rèn)為，RWE可以回答有關(guān)上市新藥安全性和有效性的問題。盡管歐洲的支付方對(duì)RWE術(shù)語更為熟悉，但也提出了許多問題和疑慮。

縮小對(duì)RWE的理解鴻溝

醫(yī)藥商能夠做些什么，幫助縮小認(rèn)識(shí)上的差距？而且，醫(yī)藥行業(yè)是否有辦法解決支付方對(duì)RWE的擔(dān)憂，使得市場(chǎng)準(zhǔn)入能夠與研究創(chuàng)新和監(jiān)管變化保持同步？ 通過采取下述步驟，藥品研發(fā)者可能可以縮小對(duì)RWE的理解差距，并有助于改善罕見病的患者和家庭的市場(chǎng)準(zhǔn)入。

明確RWE詞匯表

在Syneos Health的調(diào)研中，支付方的答復(fù)顯示，與RWE之間，只是存在模糊的關(guān)聯(lián)，幾乎沒有使用RWE的緊迫感。藥品開發(fā)者應(yīng)通過全行業(yè)范圍的努力，使RWE詞匯標(biāo)準(zhǔn)化，并使支付方熟悉其效用和優(yōu)點(diǎn)。此外，FDA醫(yī)療保健經(jīng)濟(jì)學(xué)信息（healthcare economic information， HCEI）指南，允許醫(yī)藥商與支付方之間，就RWE等主題，進(jìn)行更廣泛的對(duì)話。為了充分利用這些新機(jī)會(huì)，醫(yī)藥商必須提高自己對(duì)HCEI指南的深入理解。

改善觀察性臨床試驗(yàn)透明度

依據(jù)RWE行業(yè)聯(lián)合工作組的規(guī)定，從事前瞻性和回顧性觀察試驗(yàn)的研究者，在進(jìn)行分析之前，應(yīng)在公開網(wǎng)站發(fā)布相關(guān)的公開網(wǎng)站，并證明如何確保結(jié)果與原始方案相符。研究者還應(yīng)該為其他研究人員復(fù)制研究成果創(chuàng)造機(jī)會(huì)，并公開回應(yīng)、解決所提出的任何批評(píng)。

定義單臂試驗(yàn)中使用的注冊(cè)表

在美國(guó)設(shè)計(jì)罕見病治療藥物的單臂開標(biāo)臨床研究時(shí)，關(guān)鍵在于使用歷史對(duì)照臂。應(yīng)明確定義歷史對(duì)照臂的資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，包括產(chǎn)品注冊(cè)與疾病，或有條件注冊(cè)與醫(yī)療服務(wù)注冊(cè)。注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)不僅幫助積累數(shù)據(jù)，還應(yīng)該證明申辦人對(duì)患者權(quán)益團(tuán)體的長(zhǎng)期承諾。

了解擴(kuò)展使用計(jì)劃的優(yōu)點(diǎn)

通常情況下，醫(yī)生處方給患者的藥品，必須是在完成臨床試驗(yàn)后，已經(jīng)得到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥品。患者可以通過擴(kuò)展使用計(jì)劃（Expanded Access Program），或者通過同情性使用，獲得藥品使用權(quán)；涉及的藥品是處于1期、2期、3臨床試驗(yàn)中，或者完成3期臨床試驗(yàn)，但還沒有得到FDA批準(zhǔn)的藥品。通過擴(kuò)展使用計(jì)劃、同情性使用計(jì)劃，除了支持患者權(quán)益團(tuán)體之外，還可以生成支付方可能感興趣的縱向數(shù)據(jù)。FDA最近發(fā)布的RWE指南，特別列出了一些實(shí)例，包括來自于圖表審查，擴(kuò)展使用，或是其它具體做法的歷史響應(yīng)率數(shù)據(jù)構(gòu)成的支持性RWE。

對(duì)于絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)申辦人，在開展臨床試驗(yàn)前，尋求藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的科學(xué)建議和支持，早已成為常態(tài)。在開發(fā)流程的早期，也應(yīng)該將這種協(xié)作精神，發(fā)揚(yáng)光大到參與支付方的活動(dòng)中。 (生物谷Bioon.com）

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