抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法！百時(shí)美liso-cel審查遭美國FDA延長3個(gè)月，吉利德KTE-X19或?qū)?shí)現(xiàn)超越

百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已將lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）生物制品許可申請（BLA）的行動(dòng)日期延長了3個(gè)月，這是一種自體、CD19導(dǎo)向、嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，由純化的CD8+和CD4+T細(xì)胞以特定比例（1:1）組成，用于治療先前接受過至少兩種療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。FDA已指定新的處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年11月16日。
在提交以及BLA被受理之后，根據(jù)FDA的要求，BMS向FDA提交了額外的信息，這些信息被認(rèn)為是對BLA的一個(gè)重大修改，F(xiàn)DA需要額外的時(shí)間進(jìn)行審查。BMS表示，將與FDA密切合作支持liso-cel BLA的繼續(xù)審查，并致力于將這種療法帶給患者。
美國FDA在2020年12月31日之前批準(zhǔn)liso-cel，是BMS在2019年第四季度收購新基（Celgene）結(jié)束時(shí)發(fā)行的或有價(jià)值權(quán)（CVR）的必要里程碑之一。另一個(gè)必要里程碑是FDA在2021年3月31日前批準(zhǔn)另一款BCMA靶向CAR-T細(xì)胞療法ide-cel。BMS表示，該公司致力于與FDA合作，以推進(jìn)這2個(gè)CAR-T細(xì)胞療法的申請，并實(shí)現(xiàn)CVR所要求的其余監(jiān)管里程碑。
liso-cel的BLA基于TRANSCEND NHL 001試驗(yàn)的結(jié)果，這是迄今為止支持一種CD19導(dǎo)向CAR-T細(xì)胞療法BLA的最大規(guī)模研究。該研究共入組了269例復(fù)發(fā)/難治性LBCL（包括DLBCL）患者，評估了liso-cel的安全性和療效。
研究結(jié)果已在2019年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布。數(shù)據(jù)顯示，在療效可評估（n=256）患者中，liso-cel治療的總緩解率（ORR）為73%（187/256，95%CI:67-78），完全緩解率（CR）為53%（136/256，95%CI:47-59）。緩解在所有患者亞組中相似。中位隨訪12個(gè)月（95%CI:11.2-16.7），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到（95%CI:8.6-NR）。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月（95%CI:3.3-14.1）、中位總生存期（OS）為21.1個(gè)月（95%CI:13.3-NR）。病情獲得完全緩解的患者中，中位PFS和OS尚未達(dá)到，在12個(gè)月時(shí)，有65.1%的患者病情沒有進(jìn)展、有85.5%的患者存活。
研究中，在所有患者中，有79%（213/269）的患者經(jīng)歷≥3級治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），包括中性粒細(xì)胞減少（60%，161/269）、貧血（38%，101/269）和血小板減少（27%，72/269）。任何級別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生在42%（113/269）的患者，中位發(fā)病5天，3級或更高級別的CRS發(fā)生在2%（6/269）的患者中。30%（80/269）的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)事件（NEs），10%（27/269）的患者出現(xiàn)3級或3級以上NE。分別有19%和21%的患者接受了tocilizumab和皮質(zhì)類固醇治療。
liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥資90億美元將Juno收購。2019年1月初，BMS宣布以740億美元收購新基。在經(jīng)歷一系列波折后，這筆巨額收購最終于2019年11月21日成功完成。
liso-cel是一種針對CD19抗原、以4-1BB為共刺激區(qū)的CAR-T細(xì)胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細(xì)胞具有精確的1:1比例。liso-cel代表了目前潛在同類最優(yōu)（best-in-class）的CD19定向CAR-T療法，之前已被美國FDA授予突破性藥物資格。
liso-cel與已上市的2款CAR-T細(xì)胞療法Kymriah（諾華）和Yescarta（吉利德）靶向的是同一個(gè)靶標(biāo)，但是接受liso-cel治療的患者在進(jìn)行嵌合抗原受體（CAR）轉(zhuǎn)導(dǎo)之前，就預(yù)先將CD4細(xì)胞與CD8細(xì)胞進(jìn)行了分離，經(jīng)過分別轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞隨后以特定的1:1比例重新回輸給患者，比其他CAR-T療法的安全數(shù)據(jù)要更好，比如細(xì)胞因子風(fēng)暴的概率更低。
此前，liso-cel已被FDA授予了治療復(fù)發(fā)/難治性侵襲性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的突破性藥物資格（BTD）和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格（RMAT），包括DLBCL、原發(fā)性縱膈B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、3B期濾泡性淋巴瘤（FL）；在歐盟，liso-cel被歐洲藥品管理局（EMA）授予了治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。
liso-cel原本有望成為第3個(gè)上市的CAR-T細(xì)胞療法。但由于其BLA審查周期被延長了3個(gè)月，這將使得吉利德旗下T細(xì)胞治療公司Kite Pharma的另一款CAR-T細(xì)胞療法KTE-X19有機(jī)會(huì)超越liso-cel率先獲得FDA批準(zhǔn)。目前，KTE-X19正在接受FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標(biāo)日期為2020年8月10日。今年1月底，歐洲藥品管理局（EMA）也受理了KTE-X19的營銷授權(quán)申請（MAA）。
KTE-X19是一種自體、抗CD19、CAR-T細(xì)胞療法，申請用于治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者。在美國和歐盟，KTE-X19之前分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。MCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于淋巴結(jié)“套區(qū)”的細(xì)胞，通常影響60歲以上的男性。
如果獲得批準(zhǔn)，KTE-X19將成為第一種治療MCL的CAR-T細(xì)胞療法，Kite也將成為第一家擁有多個(gè)商業(yè)化CAR-T療法的生物制藥公司。KTE-X19采用了XLP制造工藝，包括T細(xì)胞篩選和淋巴細(xì)胞富集。對于有循環(huán)淋巴母細(xì)胞證據(jù)的某些B細(xì)胞惡性腫瘤，淋巴細(xì)胞富集是一個(gè)必要步驟。
來自II期臨床研究ZUMA-2的數(shù)據(jù)顯示，在復(fù)發(fā)或難治性MCL成人患者中，KTE-X19單次輸注后中位隨訪12.3個(gè)月，總緩解率（ORR）為93%，完全緩解率（CR）為67%。安全性方面，≥3級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)事件分別出現(xiàn)在15%、31%的患者中，無5級CRS或神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生。（生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國際研討會(huì)

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