當(dāng)從成年老鼠皮膚中分離出的干細胞首次生成毛囊時，美國脫口秀節(jié)目The Tonight Show的前主持人Jay Leno開玩笑說，科學(xué)家們"治愈了禿頂……至少治愈了老鼠的禿頂"。16年過去了，現(xiàn)在的主持人將有機會提到，科學(xué)家已經(jīng)"治愈"了人類的禿頂，現(xiàn)在Lee等人在《自然》（Nature）雜志上撰文稱，他們已經(jīng)從人類干細胞中再生出了毛囊。這一成就使我們更接近于產(chǎn)生無限的毛囊供應(yīng)，可以移植到頭發(fā)稀疏或沒有頭發(fā)的人的頭皮上。此外，如果這種方法到達臨床，有創(chuàng)傷、疤痕和遺傳性皮膚病的個人將有機會獲得革命性的治療。

對皮膚組織工程的研究始于1975年，當(dāng)時一項具有里程碑意義的研究表明，可以從人的皮膚表層(表皮)中分離出角化細胞，在培養(yǎng)中細胞數(shù)量增加。大約10年之后，從燒傷病人身上分離出來的角質(zhì)細胞形成細胞薄片被作為救命的、永久性的移植物移植回病人體內(nèi)。這項工作是2017年另一項重大成就的基礎(chǔ)。當(dāng)時，一名患有交界性大皰性表皮松解癥(導(dǎo)致皮膚嚴重脆弱)的男孩，用經(jīng)過基因修正的細胞替換了他的表皮。為了使這種基于細胞的方法進一步發(fā)展，移植的皮膚除了表皮細胞外，還必須包括更多在正常皮膚中發(fā)現(xiàn)的成分：毛囊、產(chǎn)生色素的黑素細胞、汗腺、神經(jīng)、肌肉、脂肪和免疫細胞。

圖片來源：Nature

Lee和他的同事們出場了。研究人員利用干細胞生物學(xué)和毛囊發(fā)育等領(lǐng)域的研究成果，制造出了近乎完整的皮膚類器官，即在實驗室中培育出來的模擬皮膚發(fā)育的自組織組織。類器官已經(jīng)被用來模仿各種器官，包括內(nèi)臟、肺、腎和大腦。由于器官由許多細胞類型組成，器官通常由多能干細胞形成，而多能干細胞有能力形成所有的成年細胞類型。這些細胞可以是胚胎干細胞，也可以是誘導(dǎo)多能干細胞，它們是通過將成年細胞重新編程，使其達到胚胎樣狀態(tài)而產(chǎn)生的。

表皮和真皮--皮膚的另一個主要組成部分--是由早期胚胎中不同類型的細胞分化而來的。Lee等人優(yōu)化了從人類多能干細胞中產(chǎn)生包含這兩種成分的皮膚類器官所需的培養(yǎng)條件。作者順序地將生長因子添加到干細胞中。首先，他們用BMP4和轉(zhuǎn)錄因子的抑制劑TGF-β誘導(dǎo)表皮的形成。接下來，他們用生長因子FGF2和BMP抑制劑對細胞進行處理，誘導(dǎo)顱神經(jīng)嵴細胞的形成，從而形成真皮。

細胞在一個球體中生長。超過70天后，毛囊開始出現(xiàn)，最終產(chǎn)生毛發(fā)。大多數(shù)毛發(fā)由黑素細胞著色，黑素細胞也從顱神經(jīng)嵴發(fā)育而來。與毛囊相關(guān)的組織--如皮脂腺、神經(jīng)及其受體、肌肉和脂肪--也成功發(fā)育，最終形成了非常完整的皮膚。然而，一個缺失的成分是免疫細胞，它通常存在于毛囊內(nèi)和毛囊周圍，在皮膚中發(fā)揮著不同的作用。

Lee和他的同事發(fā)現(xiàn)，他們的類器官表達的基因是下巴、臉頰和耳朵的皮膚特征。有趣的是，頭皮上的真皮細胞也可能來源于神經(jīng)纖維。這表明，這些類器官可能實際上模擬頭皮皮膚，同時也強調(diào)，通過改變細胞生長的培養(yǎng)條件，有可能定制生長方案，生成具有不同身體部位特征的皮膚。

該小組的類器官將是一個完美的工具，用于分析各種生物途徑在皮膚發(fā)育中的作用--可以用來阻止蛋白質(zhì)或途徑，并研究對皮膚生長的影響的小分子抑制劑或抑制性RNA分子。這種器官可與全基因組關(guān)聯(lián)研究或其他遺傳數(shù)據(jù)結(jié)合使用，分析特定的基因突變?nèi)绾胃淖兤つw發(fā)育。它們還可以幫助建立皮膚和頭發(fā)疾病的模型，并對實驗藥物的毒性和有效性進行篩選。

除了這些在體外的好處，作者證明了器官在體內(nèi)有治療的潛力。他們將這種器官移植到免疫缺陷的老鼠身上(以確保移植的器官不會被動物的免疫系統(tǒng)排斥)，結(jié)果顯示，超過一半的器官繼續(xù)形成毛發(fā)，毛發(fā)分布在移植的表面。這說明了在傷口中引入皮膚類器官以促進愈合和防止瘢痕或者將它們移植到?jīng)]有毛發(fā)的地方的激動人心的潛力。

然而，在這種治療方法成為現(xiàn)實之前還存在幾個問題。例如，頭發(fā)生長的效率和可再生性如何？移植后形成一個毛囊需要多少細胞？Lee等人開始回答第一個問題，他們在一個單獨的實驗室展示了可以在相同的培養(yǎng)條件下在類器官中生長毛發(fā)。然而，處理單個干細胞之間以及來自不同人的干細胞之間的差異是一項艱巨的挑戰(zhàn)。

圖片來源：Nature

類器官發(fā)育毛囊所需的較長的時間與胎兒的皮膚發(fā)育相似。同樣，在這兩種情況下，在毛囊開始生長之前，皮膚都會經(jīng)歷一個潛在的"休息"階段。這是未來研究的一個引人入勝的領(lǐng)域。然而，在器官移植前需要140天的準備工作，這可能會阻礙這項工作的治療潛力--例如，一個燒傷的人，不能等待那么久才進行皮膚移植。進一步的研究，以了解在這個潛在階段發(fā)生的分子事件，可以提供策略加速這一過程使用分子改變相關(guān)的信號通路。

作者的方法的其他幾個方面也需要在轉(zhuǎn)移到臨床之前進行優(yōu)化。目前研究中生長的毛發(fā)都很??；在未來，需要進一步優(yōu)化培養(yǎng)條件，形成大的頭發(fā)絲。更好地描述雞尾酒培養(yǎng)中使用的某些成分--例如一種叫做基質(zhì)凝膠的蛋白質(zhì)混合物--將是必要的，以確保它們符合良好的生產(chǎn)實踐。未來的研究可能需要放棄使用多能干細胞，因為多能干細胞會產(chǎn)生不良的副作用，比如促進腫瘤形成。一個有吸引力的替代方法可能是使用成人干細胞。

盡管有這些警告，Lee和他的同事們的研究是朝著治愈人類禿頂邁出的重要一步，并為其他更大的治療可能性鋪平了道路。至少，它值得你在深夜秀上大聲疾呼。這項工作為臨床轉(zhuǎn)化帶來了巨大的希望--我們相信研究最終會看到這一希望的實現(xiàn)。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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