-在一項(xiàng)新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心的研究人員開發(fā)出一種新的CAR-T細(xì)胞療法。他們發(fā)現(xiàn)這種方法非常有效，特別是在對(duì)抗濾泡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）時(shí)。相關(guān)研究結(jié)果于2021年1月11日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“CXCR5 CAR-T cells simultaneously target B cell non-Hodgkin’s lymphoma and tumor-supportive follicular T helper cells”。

圖片來自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-020-20488-3。

身體的防御系統(tǒng)通常不會(huì)將癌細(xì)胞識(shí)別為危險(xiǎn)的細(xì)胞。為了校正這種有時(shí)是致命的錯(cuò)誤，這些研究人員正在研究一種聰明的新想法，這種想法涉及從癌癥患者身上提取少量免疫細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行“改造”，使得它們能夠識(shí)別惡性腫瘤細(xì)胞的某些表面蛋白。然后，他們對(duì)這些免疫細(xì)胞進(jìn)行增殖，并將它們注入回相同患者的血液中---讓它們開始在體內(nèi)穿行，以有針對(duì)性的方式檢測和攻擊所有癌細(xì)胞。

事實(shí)上，首批基于這一概念的療法已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。自2018年以來，所謂的CAR-T細(xì)胞已經(jīng)在歐洲使用，特別是在傳統(tǒng)癌癥治療不起作用的B細(xì)胞淋巴瘤患者中。

T細(xì)胞就像免疫系統(tǒng)的警察部隊(duì)。CAR是“嵌合抗原受體” 的縮寫---意思是說，這支細(xì)胞警察部隊(duì)配備了一種新型的、實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的特殊天線，它可以靶向癌細(xì)胞上的一種表面蛋白。得益于這種天線，少量的T細(xì)胞就可以圍剿大量的癌細(xì)胞，并將其消滅。理想情況下，CAR-T細(xì)胞可以在體內(nèi)巡邏數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，從而防止腫瘤復(fù)發(fā)。

B細(xì)胞的一種特征

在此之前，CAR-T細(xì)胞上的天線主要是針對(duì)B細(xì)胞表面攜帶的CD19蛋白。然而這種形式的療法絕非對(duì)所有患者都有效。在這項(xiàng)新的研究中，馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心自身免疫與腫瘤微環(huán)境調(diào)控實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Uta Hoepken博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)開發(fā)出這種療法的新形式，它可使實(shí)驗(yàn)室中的T細(xì)胞對(duì)不同的識(shí)別特征---B細(xì)胞歸巢蛋白CXCR5--敏感。

Hoepken說，“CXCR5是20多年前在馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心首次被描述的，我自己研究這個(gè)蛋白也差不多有這么長時(shí)間了。因此，我非常高興，我們?nèi)缃褚呀?jīng)成功地在實(shí)驗(yàn)室中利用CXCR5有效地對(duì)抗非霍奇金淋巴瘤，如濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤，以及慢性淋巴細(xì)胞白血病?！边@種蛋白是一種受體，它幫助成熟的B細(xì)胞從骨髓--產(chǎn)生它們的地方--移動(dòng)到免疫系統(tǒng)器官，如淋巴結(jié)和脾臟。Hoepken解釋說，“如果沒有這種受體，B細(xì)胞將無法找到它們的目標(biāo)位置，也就是淋巴器官的B細(xì)胞濾泡。”

一種合適的靶標(biāo)

論文共同第一作者、Hoepken團(tuán)隊(duì)博士生Janina Pfeilschifter說，“所有成熟的B細(xì)胞，包括惡性B細(xì)胞，都會(huì)在其表面攜帶這種受體。所以在我們看來，它似乎非常適合檢測B細(xì)胞腫瘤，從而使得靶向CXCR5的CAR-T細(xì)胞能夠攻擊這種癌癥。在我們的研究中，我們通過對(duì)人類癌細(xì)胞和兩種小鼠模型的實(shí)驗(yàn)表明，這種免疫療法很可能是安全的，而且非常有效。”

這種新的方法可能特別適合患有濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者。論文共同第一作者M(jìn)ario Bunse博士解釋說，“這兩種類型的癌癥不僅涉及B細(xì)胞，還涉及表面也攜帶CXCR5的輔助性濾泡T細(xì)胞。”靶向這種識(shí)別特征的特殊天線CXCR5-CAR是由Julia Bluhm博士在馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)化腫瘤免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室作為博士生開發(fā)的，該實(shí)驗(yàn)室由醫(yī)師Armin Rehm博士領(lǐng)導(dǎo)。他和Hoepken都是這篇論文的通訊作者。

培養(yǎng)皿中的首次成功

Pfeilschifter和Bunse首先證實(shí)，各種人類細(xì)胞，例如來自血管、腸道和大腦的細(xì)胞，在它們的表面上并不攜帶CXCR5受體，因此在培養(yǎng)皿中不會(huì)被配備CXCR5-CAR的T細(xì)胞攻擊。Pfeilschifter解釋說，“這對(duì)于阻止在治療過程中發(fā)生意外的器官損傷非常重要?！毕啾戎拢萌祟?a class="channel_keylink" style="margin: 0px; padding: 0px; overflow-wrap: break-word; text-decoration-line: none; color: rgb(201, 22, 24); outline: none; word-break: break-all;">腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，來自不同形式的B-非霍奇金淋巴瘤的惡性B細(xì)胞都顯示出這種受體。

德國柏林夏里特醫(yī)學(xué)院血液學(xué)、腫瘤學(xué)與腫瘤免疫學(xué)部門的Joerg Westermann教授也為Hoepken團(tuán)隊(duì)提供了來自CLL或B-非霍奇金淋巴瘤患者的腫瘤細(xì)胞。Pfeilschifter說，“我們也能夠檢測到所有B淋巴瘤細(xì)胞和輔助性濾泡T細(xì)胞表面上的CXCR5。當(dāng)她和Bunse將這些腫瘤細(xì)胞與靶向CXCR5的CAR-T細(xì)胞一起放入培養(yǎng)皿中時(shí)，48小時(shí)后，幾乎所有的惡性B細(xì)胞和輔助性濾泡T細(xì)胞都從組織樣本中消失了?！?/p>

白血病小鼠被治愈

這些研究人員還在兩種小鼠模型上測試了這種新療法。Hoepken說，“這些CAR-T細(xì)胞需要被注入到癌癥患者的血液中。因此，需要進(jìn)行動(dòng)物研究，以證實(shí)它們歸巢到癌癥所在的微環(huán)境中并在那里增殖，然后有效地完成它們的工作。”

一種小鼠模型的免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重抑制，因此可以用人CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療，而不會(huì)引起排斥反應(yīng)。Bunse報(bào)告說，“我們還專門為這項(xiàng)研究開發(fā)了一種CLL小鼠模型。我們通過輸注給這些小鼠注射了靶向CXCR5的小鼠CAR-T細(xì)胞，能夠從淋巴器官的B細(xì)胞濾泡中消除成熟的B細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞，包括惡性B細(xì)胞?！?/p>

這些研究人員在小鼠身上沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。Rehm說，“我們從癌癥患者的經(jīng)驗(yàn)中知道，CAR-T細(xì)胞療法會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。”但在臨床實(shí)踐中，這種副作用幾乎總是很容易控制。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中

Hoepken強(qiáng)調(diào)道，“沒有一個(gè)實(shí)驗(yàn)室可以單獨(dú)開展這樣的研究。這一切都要?dú)w功于馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心和柏林夏里特醫(yī)學(xué)院的許多同事的成功合作?！睂?duì)她來說，這項(xiàng)研究是邁向構(gòu)建 “活藥” 的第一步---類似于馬克斯-德爾布魯克分子醫(yī)學(xué)中心正在開發(fā)的其他細(xì)胞免疫療法。Rehm補(bǔ)充道，“我們已經(jīng)與柏林夏里特醫(yī)學(xué)院的兩位癌癥專家合作，目前正在與他們一起準(zhǔn)備1/2期臨床試驗(yàn)?！边@兩人都希望第一批患者能在不久的將來開始從他們的新型CAR-T細(xì)胞療法中獲益。