結(jié)直腸癌(CRC)在全球癌癥相關(guān)死亡率中排名第二，50%的CRC死亡是由肝轉(zhuǎn)移引起的。腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境(TME)的相互作用在大腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)中起重要作用。因此，闡明腫瘤細(xì)胞與TME相互作用的機(jī)制對(duì)于提高我們對(duì)CRLM的理解至關(guān)重要。

胞外囊泡(Evs)以其脂質(zhì)雙層膜和攜帶許多生物分子為特征，通常被認(rèn)為是參與TME細(xì)胞間通訊的信使，并已被證明在幾種類型的癌癥的進(jìn)展中起著重要作用。然而，結(jié)直腸癌來(lái)源的EV是否通過(guò)分泌富含miRNA的EV調(diào)節(jié)HSC誘導(dǎo)肝轉(zhuǎn)移，以及參與這一過(guò)程的miRNAs仍有待確定。

圖片來(lái)源: https://doi.org/10.1002/jev2.12186

近日，復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心的研究人員在J Extracell Vesicles雜志上發(fā)表了題為” Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells and remodelling the tumour microenvironment”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移的大腸癌細(xì)胞釋放富含miR-181a-5p的EV，通過(guò)調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞和HSCs之間的相互作用，以及TME的重塑，促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)確定了CRLM的一種新的特異性生物標(biāo)志物，以及一種預(yù)測(cè)由結(jié)直腸癌引起的繼發(fā)性肝癌風(fēng)險(xiǎn)的新策略。

作者首先檢測(cè)了CRC細(xì)胞是否可以通過(guò)EVS激活HSCs。作者選取兩株轉(zhuǎn)移潛能較弱的大腸癌細(xì)胞株(HT29和SW480)和兩株高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株(RKO和SW620)，從條件培養(yǎng)基(CM)中分離純化EV。值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)移的CRC細(xì)胞可以向HSCs輸送更多的EVS，這表明高轉(zhuǎn)移的CRC來(lái)源的EVS可能在HSCs和CRC細(xì)胞之間的相互作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，作者驗(yàn)證了miR-181a-5p包裝到CRC EVS中，進(jìn)而通過(guò)靶向SOCS3和激活IL6/STAT3信號(hào)通路而持續(xù)激活肝星狀細(xì)胞(HSCs)。活化的HSCs可分泌趨化因子CCL20，進(jìn)而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反饋環(huán)，導(dǎo)致TME重編程，在CRLM形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。

此外作者還進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)了活化的HSCs可分泌趨化因子CCL20，進(jìn)而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反饋環(huán)，導(dǎo)致TME重編程，在CRLM形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。臨床上，大腸癌患者血清中含有miR-181a-5p的高水平EV與肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

CRLM中高轉(zhuǎn)移大腸癌細(xì)胞與造血干細(xì)胞之間正反饋回路的示意圖模型

圖片來(lái)源: https://doi.org/10.1002/jev2.12186

綜上所述，作者證明了高轉(zhuǎn)移的CRC來(lái)源的EV miR-181a-5p通過(guò)調(diào)節(jié)IL6/STAT3信號(hào)激活了HSCs。這促進(jìn)了α-HSCs分泌CCL20，并通過(guò)CCR6進(jìn)一步激活ERK1/2/ELK-1通路，上調(diào)了大腸癌細(xì)胞miR-181a-5p的表達(dá)，最終導(dǎo)致TME的重新編程以及肝CRLM中轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。

作者的研究發(fā)現(xiàn)了CRLM過(guò)程中大腸癌細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞之間串?dāng)_的一個(gè)新的分子機(jī)制，并可能突出預(yù)測(cè)CRLM風(fēng)險(xiǎn)的新靶點(diǎn)。此外，抑制反饋環(huán)可能被證明是改善CRLM患者預(yù)后的一種有前途的策略。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2022（第六屆）細(xì)胞外囊泡前沿與轉(zhuǎn)化大會(huì)

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