地中海貧血（β-thalassemia）是一種單基因突變引起的遺傳性疾病，它損害機體產(chǎn)生血紅蛋白關(guān)鍵成分的能力，從而影響氧氣輸送到器官和組織?；加凶顕?yán)重β-地中海貧血的人需要終身定期接受輸注紅細(xì)胞和去鐵治療。

異基因造血干細(xì)胞移植是目前一種可以治愈地中海貧血的方法，但供體可用性和移植相關(guān)風(fēng)險限制了它的使用。自體造血干細(xì)胞移植加基因治療是另一種有希望治愈患者的辦法。這種療法不受限于供體，也沒有移植細(xì)胞被排異和移植物抗宿主病的風(fēng)險。但自體造血干細(xì)胞移植和基因治療仍需要進(jìn)一步增加載體轉(zhuǎn)染造血干細(xì)胞效率，提高慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的安全性，和完善自體造血干細(xì)胞移植的條件和程序。

世界首例地中海貧血基因治療

世界上第一例針對地中海貧血的基因治療的臨床試驗是2006年在法國進(jìn)行的，由Philippe Leboulch博士和Marina Cavazzana博士等國際化研究團隊所領(lǐng)導(dǎo)。接受基因治療的地中海貧血男性患者當(dāng)時18歲，患有β型地中海貧血癥。他從3歲開始輸血，嚴(yán)重時每個月都要輸血。

在基因療法試驗中，研究人員先利用患者自身的骨髓造血干細(xì)胞培養(yǎng)出包括紅細(xì)胞在內(nèi)的血液細(xì)胞，然后使用病毒作載體，將無缺陷的基因引入到這些細(xì)胞中，再用化學(xué)手段去除多余細(xì)胞，只留下基因缺陷得到修正的紅細(xì)胞，最后將這些紅細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。

結(jié)果顯示，患者自身生成正常紅細(xì)胞的能力逐漸上升，在接受治療一年后就不再需要輸血了，現(xiàn)在該患者雖然仍有輕微貧血癥狀，但迄今已經(jīng)不需要輸血，并且已經(jīng)有了一份全職的廚師工作，這說明基因療法取得了初步成功。

研究結(jié)果于2010年以題為“Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human β-thalassaemia”發(fā)表在《自然》雜志上。

輸血依賴型β-地中海貧血患者基因治療

如今，這個國際化研究小組再次合作，進(jìn)一步改進(jìn)了試驗（主要是病毒載體方面的改進(jìn)），階段性結(jié)果于2018年4月19日以題為“Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia”發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

在預(yù)先確定了β-珠蛋白（βA-T87Q）基因的慢病毒載體可替代β地中海貧血患者的長期紅細(xì)胞輸注后，Leboulch希望評估這種基因療法對輸血依賴性β地中海貧血患者的安全性和有效性。

“我們一直希望我們的研究成果能讓病人受益，” Leboulch說， “我們已經(jīng)通過臨床前模型以及原理驗證階段的工作，現(xiàn)在可以評估其對這種疾病患者的有效性。”

在新發(fā)表NEJM的研究中，Leboulch、Cavazzana及其同事與國際臨床研究人員合作，納入22位輸血依賴型地中海貧血患者（12-35歲），治療地點分布在美國、泰國和法國。

具體來說，在兩個1-2期研究中，研究人員從他們身上獲得了轉(zhuǎn)導(dǎo)自體CD34+細(xì)胞，并用編碼成人血紅蛋白（HbA）的LentiGlobin BB305載體在體外轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞。然后在患者進(jìn)行清髓預(yù)處理后再將細(xì)胞回輸。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輸注基因修飾細(xì)胞后，13名非β-globin完全缺失（β0/β0表型）患者都停止接受紅細(xì)胞輸血。9例β0/β0表型或IVS1-110突變兩個拷貝的患者，年平均輸血量減少73％，3例患者中止輸注紅細(xì)胞。而且，沒有與藥物產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

Leboulch表示，“在大量病人的多中心試驗中，我們看到試驗結(jié)果的一致性。當(dāng)然這種治療方法還有改進(jìn)的余地，我們希望看到，即便是最嚴(yán)重的疾病患者，也能消除其對輸血的依賴。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）