2019年，  CAR-T治療早已不是一個(gè)陌生的名詞。早在2017年8月，FDA就已經(jīng)批準(zhǔn)諾華的Kymriah?與Kite制藥（已被吉利德收購(gòu)）的Yescarta?兩款CAR-T療法上市。

然而過了一年半時(shí)間，卻仍未見有新的CAR-T療法獲批上市，究竟是什么原因?qū)е庐?dāng)下CAR-T療法“研究多、產(chǎn)品少”的局面？研發(fā)企業(yè)又應(yīng)該從怎樣的角度突破？帶著這些問題，世聯(lián)博研(Bioexcellence)采訪了博雅控股集團(tuán)的董事長(zhǎng)——許曉椿博士。

許曉椿博士畢業(yè)于美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2009年創(chuàng)立博雅控股集團(tuán)至今，始終專注于生命科學(xué)，見證了中國(guó)細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的崛起和突破。許曉椿博士告訴記者：“一款CAR-T產(chǎn)品需要考量的因素有很多，包括療效、產(chǎn)品價(jià)格、產(chǎn)能產(chǎn)量，此外還有國(guó)家政策、保險(xiǎn)覆蓋率等等，這些都會(huì)影響CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)和上市?！?/p>

許曉椿博士認(rèn)為“中國(guó)做CAR-T研發(fā)的公司并不少，但有一個(gè)環(huán)節(jié)非常重要卻經(jīng)常被忽視--那就是生產(chǎn)工藝。”

CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的瓶頸與挑戰(zhàn)

許曉椿博士認(rèn)為，目前更多企業(yè)僅聚焦于CAR-T療法的前端靶點(diǎn)開發(fā)。然而CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品由于其特殊性，對(duì)GMP和工藝效率有著極高要求。

首先，生產(chǎn)成本昂貴。CAR-T細(xì)胞療法是在體外人工改造患者的T細(xì)胞，使其表達(dá)能夠特異識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)的受體，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，這種療法可謂“私人訂制”，從收集免疫細(xì)胞，到實(shí)驗(yàn)室基因改造，再到回輸給患者，整個(gè)過程耗時(shí)且復(fù)雜。

除此之外，還需考慮CAR-T細(xì)胞的質(zhì)檢成本、細(xì)胞產(chǎn)品GMP廠房運(yùn)營(yíng)成本等，這些因素均與生產(chǎn)工藝息息相關(guān)，并導(dǎo)致落地價(jià)格居高不下。

以美國(guó)的兩款CAR-T產(chǎn)品為例，諾華與Kite的CAR-T定價(jià)分別為47.5與37.3美元，這兩款產(chǎn)品第一年累計(jì)收入不到2.5億美元，高昂的價(jià)格限制了其市場(chǎng)潛力。

其次，質(zhì)量難以把控。CAR-T細(xì)胞的制造過程囊括了T細(xì)胞分離純化、基因編輯、體外擴(kuò)增、冷鏈運(yùn)輸及細(xì)胞回輸?shù)炔襟E，制造過程復(fù)雜，對(duì)質(zhì)量把控要求高。Kite公司從提取患者細(xì)胞，到CAR-T細(xì)胞回輸進(jìn)患者體內(nèi)，大約需要16-18天，而諾華的制備時(shí)間為22-29天。這個(gè)過程不僅需要把控時(shí)間，還需要保證產(chǎn)品的活性、穩(wěn)定性和一致性。

同時(shí)，患者細(xì)胞質(zhì)量也會(huì)影響CAR-T產(chǎn)品的療效。若患者接受前期化療，或本身疾病癥狀嚴(yán)重，則將導(dǎo)致無法收集足夠的T細(xì)胞?；颊咦陨鞢D4+與CD8+T細(xì)胞的比例可能會(huì)影響CAR-T產(chǎn)品的療效。除此之外，細(xì)胞純度對(duì)產(chǎn)品的影響也不容小覷。若T細(xì)胞在進(jìn)行CAR-T轉(zhuǎn)染時(shí)混入B細(xì)胞的雜質(zhì)，將導(dǎo)致患者對(duì)CAR-T療法產(chǎn)生抗性。

由此可見，CAR-T療法作為一款產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)時(shí)，如何從科研實(shí)驗(yàn)室走向質(zhì)量可控的生產(chǎn)流程、如何低成本高質(zhì)量的規(guī)?；a(chǎn)，是目前最大的挑戰(zhàn)。

產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，自動(dòng)化制造是關(guān)鍵

目前，多數(shù)企業(yè)在生產(chǎn)中使用的是傳統(tǒng)的Ficoll分離法和磁珠分離法，因而導(dǎo)致CAR-T生產(chǎn)中生產(chǎn)成本高、效率低且質(zhì)量難以把控等問題。針對(duì)這些問題，博雅建立了新一代CAR-TXpress?平臺(tái)，改良生產(chǎn)工藝，既無需使用化學(xué)制劑Ficoll，又完全脫離了對(duì)磁珠的依賴，同時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)免疫細(xì)胞手工分離流程自動(dòng)化，是第一條規(guī)?；疌MC自動(dòng)化制備工藝管線。

CAR-TXpress?平臺(tái)主要包括自動(dòng)化單個(gè)核細(xì)胞分離系統(tǒng)X-LAB?、細(xì)胞純化系統(tǒng)X-BACS?、封閉式細(xì)胞清洗與制劑系統(tǒng)X-WASH?以及全自動(dòng)液氮存儲(chǔ)系統(tǒng)BioArchive?。該平臺(tái)覆蓋了細(xì)胞分離、純化、洗滌及制劑等自動(dòng)化、封閉式細(xì)胞制造工藝的多個(gè)環(huán)節(jié)，能夠滿足治療性細(xì)胞生產(chǎn)所需的高質(zhì)量要求，并提高了CAR-T細(xì)胞治療的商業(yè)可行性。

以X-LAB?為例，它是一種半自動(dòng)化、封閉式、無菌的單個(gè)核細(xì)胞分離系統(tǒng)，采用不同細(xì)胞組分的不同密度系數(shù)進(jìn)行物理分離，可從骨髓、臍帶血和外周血（包括白細(xì)胞提取物）中高效、可靠地回收目標(biāo)細(xì)胞群。它的細(xì)胞回收率及細(xì)胞活性均保持在90%以上，并可同步分離4份樣本，分離時(shí)間僅需45分鐘。與傳統(tǒng)Ficoll分離法相比，X-LAB?系統(tǒng)不再需要其他外源試劑的輔助，單核細(xì)胞回收率以及工藝穩(wěn)定性也得到了顯著的提升。

而X-BACS?則采用浮力分離法，利用帶有特異性抗體的微泡從復(fù)雜的細(xì)胞混合物中分離出特定細(xì)胞。當(dāng)靶細(xì)胞與微泡特異性結(jié)合后通過浮力作用上浮，離心分離后收集靶細(xì)胞層并從微泡中釋放細(xì)胞，便可獲得高純度的靶細(xì)胞。該方法分離出的細(xì)胞群純度及存活率均約95%，回收率可達(dá)80%，分離時(shí)間僅需45-60分鐘。市場(chǎng)反饋，相較于傳統(tǒng)的磁珠分離法，浮力分離法在使用后無磁珠殘留，并且細(xì)胞回收率和純度有明顯提高。因?yàn)檫@些優(yōu)勢(shì)，許多高校、企業(yè)、醫(yī)院、科研單位的實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，都十分有興趣嘗試。

“X-LAB?和X-BACS?包含著我們的客戶最感興趣的兩個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)，他們一直反復(fù)問詢我們，真的可以不用Ficoll和磁珠嗎？那是如何實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分離的？因?yàn)橐酝蠹覔碛械倪x擇一直太單一，直到博雅為市場(chǎng)提供了新選項(xiàng)。“許曉椿博士笑稱，同時(shí)，他也告訴我們：“CAR-TXpress?平臺(tái)在每一個(gè)細(xì)胞生產(chǎn)環(huán)節(jié)都有不同的創(chuàng)新，模塊化地靈活地組成一整條生產(chǎn)線，能夠?qū)⒋笠?guī)模生產(chǎn)的效率提高4-5倍，并縮短了處理所需的時(shí)間，提供了更好的優(yōu)化途徑?！痹S曉椿博士為介紹道，“這一系列產(chǎn)品具有改革細(xì)胞制造的潛力，能夠滿足細(xì)胞治療研究與開發(fā)階段以及大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)階段的不同需求，為市場(chǎng)提供了一種高質(zhì)量、低成本的自動(dòng)化細(xì)胞制造的新選擇?！?/p>

目前，雖然絕大多數(shù)CAR-T的研究仍處于臨床前或臨床早期階段，但其治療潛力仍被大家所公認(rèn)。然而其生產(chǎn)制備成本過高，導(dǎo)致價(jià)格昂貴，對(duì)于患者來說難以負(fù)擔(dān)，對(duì)于企業(yè)來說，也無法獲得更高的銷量。許曉椿博士認(rèn)為，這項(xiàng)新技術(shù)不僅推動(dòng)著細(xì)胞治療中生產(chǎn)工藝的迭代，還有望通過節(jié)省生產(chǎn)成本，降低患者治療費(fèi)用。

因此，自動(dòng)化的細(xì)胞制造工藝既能滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品制備的要求，又能在大規(guī)模產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)條件下降低生產(chǎn)成本。正如許曉椿博士所說，自動(dòng)化生產(chǎn)是未來趨勢(shì)，優(yōu)化生產(chǎn)工藝才能使企業(yè)在競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地。

攜手并進(jìn)，共同推動(dòng)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展

細(xì)胞治療作為一種突破性的新型治療方式，許多國(guó)家都在加緊布局，中國(guó)的CAR-T行業(yè)快速發(fā)展，目前開展的臨床研究數(shù)量居全球第二，未來有望彎道超車，步入國(guó)際CAR-T領(lǐng)域第一梯隊(duì)。然而接下來行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵，就是如何低成本、標(biāo)準(zhǔn)化地規(guī)模化生產(chǎn)。解決CAR-T大規(guī)模制備的瓶頸，就能直擊企業(yè)痛點(diǎn)，進(jìn)而推動(dòng)行業(yè)的發(fā)展。博雅正是從這個(gè)角度出發(fā)，從細(xì)胞治療發(fā)展初期就決定通過細(xì)胞自動(dòng)化技術(shù)來幫助企業(yè)的成長(zhǎng)。

十年來，博雅控股集團(tuán)一直專注于干細(xì)胞和細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)，以研究驅(qū)動(dòng)發(fā)展，始終堅(jiān)持創(chuàng)新。如何讓更多的患者受益于技術(shù)的發(fā)展，是博雅致力于細(xì)胞自動(dòng)化工藝的根本動(dòng)力?，F(xiàn)如今，博雅已發(fā)展成為行業(yè)內(nèi)的風(fēng)向標(biāo)。

“我們希望以合作共贏的模式，幫助中國(guó)其他企業(yè)走向全球?！痹S曉椿博士說道，“我們希望通過工藝的改進(jìn)，幫助企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，最終使CAR-T細(xì)胞治療的價(jià)格達(dá)到患者可接受的范圍?！?/p>

創(chuàng)業(yè)十載，砥礪前行。致力于人類健康的改善，是博雅的一直以來堅(jiān)守的初心，也是其追逐的愿景。許曉椿博士表示，未來博雅將繼續(xù)站在生命科學(xué)技術(shù)的最前沿，通過全新的合作共贏的模式，推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，進(jìn)一步完善生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制，造福更多患者。

小編推薦會(huì)議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國(guó)際研討會(huì)

http://meeting.bioon.com/2019cell-therapies?__token=liaodefeng