自1979年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，p53基因一直是腫瘤學(xué)研究的焦點(diǎn)之一。在Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中用p53為關(guān)鍵詞搜索，可以找到超過(guò)十萬(wàn)篇文獻(xiàn)。在 Nature 雜志2017年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)中，p53基因以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)位列過(guò)去幾十年最熱門研究基因榜第一名。

在多種腫瘤中，p53是一個(gè)擁有廣泛而強(qiáng)大功能的抑癌基因，超過(guò)一半的腫瘤患者攜帶了p53基因突變。p53基因的突變是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、治療耐藥性和預(yù)后不良的重要驅(qū)動(dòng)力。

除了細(xì)胞自主的腫瘤抑制作用，越來(lái)越多的證據(jù)表明p53蛋白還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)免疫腫瘤微環(huán)境（TME）。p53基因突變導(dǎo)致的功能障礙會(huì)導(dǎo)致免疫抑制和免疫逃逸。因此，恢復(fù)p53功能為逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制和提高免疫檢查點(diǎn)療法功效提供了機(jī)會(huì)。

盡管我們?cè)诶斫鈖53基因功能及其作用機(jī)制方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但還沒(méi)能有效解決p53基因突變及其導(dǎo)致的免疫抑制和治療抗性的問(wèn)題。

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院施進(jìn)軍團(tuán)隊(duì)等在 Nature 子刊 Nature Comminications 期刊發(fā)表了題為：Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了由G0-C14、PLGA和脂質(zhì)PEG組成的脂質(zhì)納米顆粒，并用對(duì)CXCR4（在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)）具有特異性的靶向肽CTCE-9908進(jìn)行修飾，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌細(xì)胞的特異性靶向。

使用這種新型脂質(zhì)納米顆粒作用遞送載體，將p53 mRNA特異性遞送到肝癌細(xì)胞，并與抗PD-1單抗聯(lián)用，可有效誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境（TME）的全局重編程，從而實(shí)現(xiàn)更好的抗腫瘤效果。

研究結(jié)果表明p53 mRNA納米藥物與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)合使用，可逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞癌的免疫抑制，有望成為一種革命性癌癥治療方法。

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的最常見(jiàn)類型，其特點(diǎn)是死亡率高且患者預(yù)后不佳。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在許多癌癥中展示了良好的效果，但大多數(shù)患者無(wú)法受益。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合療法，來(lái)提高癌癥患者的生存率。

受到mRNA技術(shù)在新冠疫苗中大獲成功的鼓舞，施進(jìn)軍決定應(yīng)用改進(jìn)的納米顆粒技術(shù)遞送mRNA靶向癌細(xì)胞。

此前，哈佛醫(yī)學(xué)院 Dan G. Duda 團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種能夠靶向在肝癌細(xì)胞上表達(dá)的CXCR4的新型納米顆粒。

于是，施進(jìn)軍團(tuán)隊(duì)與 Dan G. Duda 團(tuán)隊(duì)展開(kāi)合作，使用這種新型納米顆粒，用來(lái)將p53基因的mRNA選擇性遞送到肝癌細(xì)胞。

他們將這種納米載體遞送p53 mRNA與抗PD-1單抗聯(lián)用，從而恢復(fù)了p53表達(dá)，誘導(dǎo)了腫瘤微環(huán)境重編程，在肝癌小鼠模型中，成功抑制了體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了生存期并減少了肝腹水和轉(zhuǎn)移灶。與單獨(dú)使用抗PD-1單抗或治療性P53表達(dá)相比，這種組合療法的抗腫瘤效果更好。（生物谷Bioon.com）

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