腫瘤過繼性T細胞療法（adoptive T-cell therapy，ACT）面臨的一個巨大挑戰(zhàn)是如何避免轉(zhuǎn)移后T細胞的衰竭和死亡。為了解決這個問題，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學(xué)家對MicroRNA（miR）庫進行了篩選，發(fā)現(xiàn)miR-200c的異位表達可顯著增強轉(zhuǎn)移T細胞的壽命和抗腫瘤功能，并發(fā)現(xiàn)該作用是由EpCAM的上調(diào)驅(qū)動的。研究表明miR-200c-EpCAM路徑可能是提高ACT抗腫瘤效果的新靶點。

包括CAR-T、TCR-T、TIL在內(nèi)的過繼性細胞（ACT）療法在血液腫瘤中進展迅速，但在實體瘤中的應(yīng)用依然受限，這種限制一部分來源于細胞的內(nèi)在調(diào)節(jié)機制。

效應(yīng)T細胞的壽命短，不能長期存活和自我更新。此外，長期暴露抗原使CD8+T細胞受到持續(xù)刺激，導(dǎo)致T細胞活性下降。當(dāng)機體處于穩(wěn)態(tài)或受到短暫感染威脅時，這種現(xiàn)象非常合理。但在腫瘤免疫療法中，T細胞必須對腫瘤產(chǎn)生長時間的持續(xù)有力殺傷才能有效對抗腫瘤。

發(fā)表在Science Translational Medicine上的封面論文Ectopic activation of the miR-200c–EpCAM axis enhances antitumor Tcell responses in models of adoptive cell therapy發(fā)現(xiàn)，miR-200c（miR-200c）的異位表達會顯著增強ACT細胞療法中CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的抗腫瘤活性。注：異位表達（ectopic expression）指人為操縱外源基因的導(dǎo)入和表達。

首先，研究人員基于CTL的細胞毒性對miR進行了功能篩選。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠的體內(nèi)試驗中，表達miR-200c的 CAR-和TCR-細胞療法對黑色素瘤和淋巴瘤都產(chǎn)生了有效的抑制作用。此外，miR-200c與免疫檢查點抑制劑PD-1抗體聯(lián)用后，抗腫瘤作用顯著提升。

此外研究人員還發(fā)現(xiàn)，miR-200c可抑制細胞凋亡并提高T細胞的存活率，使T細胞對腫瘤的殺傷作用更持久。

為了進一步驗證miR-200c的表達在T細胞中發(fā)揮的作用，研究人員在體外激活CTL并測試了細胞因子的釋放。他們發(fā)現(xiàn)，miR-200c可大幅促進腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生，而不會改變γ干擾素（INF-γ），因此，在體外環(huán)境和腫瘤微環(huán)境中，miR-200c不僅可以提高T細胞的持久性并且能提高其有效性。

接著研究人員又發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤型miR-200c CTL可顯著增加關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TCF1的表達，這種蛋白在細胞的功能持久性和自我更新中發(fā)揮著重要作用。

研究人員從基因?qū)用鎸C制進行了探究，他們發(fā)現(xiàn)miR-200c通過抑制轉(zhuǎn)錄因子Zeb1從而誘導(dǎo)上皮細胞特有的基因而引發(fā)細胞因子的變化。其中EpCAM的過表達可明顯增強治療性T細胞對實體瘤和血液腫瘤的應(yīng)答。(生物谷Bioon.com）

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