mRNA療法最早應(yīng)用在腫瘤治療中，通過(guò)將編碼細(xì)胞因子等特定蛋白的mRNA注射到腫瘤內(nèi)，起到激活免疫應(yīng)答的作用。但是這一技術(shù)還面臨著脫靶毒性和瘤內(nèi)給藥困難的問(wèn)題，此前基于細(xì)胞因子的癌癥免疫療法所獲得的臨床成功并不多。

賽諾菲與BioNTech合作研發(fā)了一款黑色素瘤mRNA療法，在Science Translational Medicine的封面論文中，研究人員介紹了這款療法的臨床前開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)。

這款療法是4種分別編碼IL-12單鏈、I型干擾素α（IFN-α）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-15 sushi（IL-15受體α鏈的sushi結(jié)構(gòu)域與IL-15融合）的mRNA混合物。通過(guò)瘤內(nèi)反復(fù)注射這種mRNA混合物能有效控制腫瘤的生長(zhǎng)，大部分荷瘤小鼠的腫瘤完全消退（10個(gè)B16F10中的8個(gè)和10個(gè)CT26中的9個(gè)）。

而且療法的治療耐受性良好，研究過(guò)程中沒(méi)有觀察到動(dòng)物體重下降，動(dòng)物的長(zhǎng)期存活率也得到了提升。

瘤內(nèi)mRNA混合物給藥后研究人員對(duì)B16F10腫瘤進(jìn)行了免疫熒光顯微鏡檢查，觀察到mRNA混合物改變了腫瘤微環(huán)境，CD4+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，而且在多種腫瘤模型中，瘤內(nèi)注射mRNA混合物能夠誘導(dǎo)有效的效應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答和針對(duì)多種抗原的保護(hù)性免疫記憶。

這種mRNA混合物的抗腫瘤活性還可延伸到遠(yuǎn)端腫瘤位置，控制肺部腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。

此外，mRNA混合物與PD-1抑制劑的聯(lián)合使用可進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤作用。在所測(cè)試的3種腫瘤模型中，細(xì)胞因子mRNA與PD-1抗體聯(lián)合使用增加了小鼠的總生存期。40%的轉(zhuǎn)移小鼠中，這一聯(lián)合治療也非常有效，小鼠皮下和肺部的腫瘤發(fā)生消退，而且在研究結(jié)束時(shí)沒(méi)有檢測(cè)到病變。此外，在對(duì)PD-1抗體產(chǎn)生耐藥性的腫瘤中，mRNA混合物同樣能提升小鼠生存率。

這種細(xì)胞因子mRNA混合物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)（NCT03871348），目前處于I期臨床。(生物谷Bioon.com）

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